היסטוריה

אחד המחקרים הקליניים הראשונים שתוכנן כמחקר השוואתי בין סוגי טיפול שונים בוצע ע“י לינד ב-1747!!! (1).
לינד תכנן 6 קבוצות טיפול שונות לטיפול במלחים שחלו בצפדינה (Scurvy). ציטוט מכתביו: “ב-20 במאי 1747 לקחתי 12 חולים ב-Scurvy על סיפון ‘סליסברי‘ בלב ים. מצבם היה דומה מאוד, הדומה ביותר שיכולתי למצוא: לכולם הייתה פגיעה בחניכיים, פריחה וחולשה בברכיים. כולם שכבו יחד במקום אחד, וקיבלו אותו מזון... פרט לתוספת שונה שקיבלה כל אחת מ-6 הקבוצות...“, והוא מתאר את הטיפולים השונים: “שני מלחים קיבלה תוספת משקה אלכוהולי, שניים אחרים קיבלו חומץ, שניים קיבלו מי ים וכד‘ וקבוצה של שני מלחים קיבלה תפוז ולימון ביום. קבוצה זו הרגישה טוב יותר מכל האחרים“ והוא מתאר: “ההשפעה המיידית והטובה ביותר הושגה מהשימוש בתפוזים ובלימונים. אחד מאלה שקיבל אותם היה בריא וכשיר שוב לשירות לאחר שישה ימים“. אך כ-50 שנה עברו עד שהממצא התקבל כדרך טיפול, כיוון שנחשב כממצא מקרי בלבד. רק החל ב-1795 צוידו כל ספינות הצי הבריטי במיץ לימון להפלגות.
החשיבות של טיפול מבוקר כדרך לזהות תופעות אינבו (Placebo) הודגמה ע“י הייגארט בעבודתו על “מוטות פרקין“ (1800-1799) - טיפול בעזרת שפשוף מקלות מתכת על גופו של החולה. המוטות שימשו כטיפול במגוון רחב של מחלות, כגון: שיגרון משתק, כאבי פרקים, גאוט, גידולים ממאירים ואפילו מקרים קשים של מחלות נפש.
הייגארט טיפל בחמישה מקרים של שיגרון כרוני (2). בשלב הראשון השתמש במקלות עץ שהכין שהיו דומים לחלוטין למוטות פרקין (מובן שאף אחד מהחולים לא ידע שמדובר במוט דמה). בשלב השני השתמש הייגארט במוטות פרקין מתכתיים רגילים. בסוף כל שלב שאל את המטופלים לגבי מצבם. ארבעה מתוך חמשת המטופלים הרגישו טוב יותר לאחר כל אחד משלבי הטיפול, ודיווחו על הקלה בכאבים ללא הבדל ביניהם. המקרה החמישי התגלה כלא רלוונטי שכן החולה סבלה מבעיה אחרת.
ב-1865 הראו סר ויליאם גל והנרי סאטון את חשיבות הטיפול באינבו כדי לקבוע את מהלכה הטבעי של המחלה והסיכוי ל”החלמה ספונטנית“. הם נתנו ל-44 חולים בקדחת השיגרון (Rheumatic Fever) מי מנטה, ולאחר מעקב קבוע אחריהם קבעו ש“המקרים הנ“ל מראים שניתנה חשיבות יתר לטיפול תרופתי, במיוחד במקרים החריפים שבהם הנטייה להחלמה טבעית היא הגדולה ביותר“.
גם במאה העשרים היו מספר “ציוני דרך“ שהביאו למיסוד ולקביעה של כללים מחייבים בנושא השימוש באינבו. היו אלו ניסויים נרחבים שנעשו באפריקה ובאסיה בשנות ה-90 שהניעו את ההסתדרות הרפואית העולמית לעדכן פעם נוספת את הצהרת הלסינקי. ניסויים אלו נועדו לבחון יעילות תרופות למניעת ההדבקה באיידס של עוברים לאימהות החולות במחלה זו. קבוצת הטיפול קיבלה תרופה פעילה וקבוצת הביקורת לא קבלה כל טיפול שהוא. האימהות החולות הופקרו, ולא טופלו כלל אף על פי שכבר הייתה בנמצא תרופה. מוסדות הבריאות הלאומיים האמריקאיים (ה-CDC וה-NIH) אשר השתתפו במימון אותם ניסויים התבצרו בעמדה הגורסת כי אין להכליל את האתיקה הרפואית באופן אוניברסלי ושווה בכל העולם, וכי יש להתאים את הכללים האלו למציאות הרפואית בכל מקום ומקום. לטענתם, סיכוי של 50% לקבל טיפול יעיל אצל הנשים שהשתתפו במחקר הוא הרבה מעבר למה שהיה צפוי לאותן אימהות חולות לולא השתתפו בו, ובכל מקרה לא היו מטופלות. התחושה כי מדינות נחשלות משמשות “שדה ניסויים” למדינות המערב, וכי בסופו של דבר תושבי המדינות הנחשלות אינם מסוגלים ליהנות מפירות המחקר שבוצע בקרבם, העצימה את תחושת התסכול בהסתדרות הרפואית העולמית.
הצורך בשימוש בתרופת ביקורת הוא ידוע ומובן. גם מעבר לצורך בהשוואה בין יעילות תרופות שונות, יש צורך לבדוק גם את יעילותה של כל תרופה חדשה באופן אובייקטיבי, ולנסות למזער את ההטיות שיכולות להיווצר מקיום “אפקט האינבו“. בתופעה זו עלולה להיות השפעה למצב החולה ולהרגשתו רק מעצם העובדה שהוא מודע לכך שהוא מקבל טיפול שיכול להשפיע על מצב בריאותו ולפעמים ללא קשר ישיר לפעילות התרופה עצמה. ולהפך, הידיעה שנמנע ממנו טיפול משפיעה גם היא על תחושותיו ועל מצבו.
הגישה המדעית גורסת כי יש לבחון כל הצעה לתרופה חדשה באופן אובייקטיבי ושיטתי כדי למנוע הטיות והטעיות העלולות להכשיר אמצעי סרק כאילו יש בו תועלת רפואית.
גישה “מדעית“ זו מחייבת לחשוף את המטופל לתרופת סרק שפוגעת הן בחובה המסורתית של הרופא להעניק למטופל את מיטב הטיפול הרפואי הקיים והן בזכותו הבסיסית של המטופל לקבל טיפול יעיל ואמיתי. כיצד ניתן לגשר, אפוא, בין זהותו של הרופא כ“מטפל“ לבין זהותו כ“חוקר ומדען“? כיצד ניתן ליישב את המחויבויות הסותרות לכאורה לבריאותו של המטופל הבודד והחובה לקידום הרפואה לרווחת האנושות כולה (3)?
“הצהרת הלסינקי“ של ההסתדרות הרפואית העולמית (WMA) משנת 1964 קובעת כללים אתיים מחייבים בניהול ניסויים קליניים בבני אדם. בהצהרה מודגש כי שלומו ובריאותו של המטופל המשתתף בניסוי הוא הגורם הראשון בחשיבותו, והיא?מחייבת לתת לכל משתתף בניסוי קליני, כולל בקבוצת הביקורת, את “מיטב הטיפול הרפואי הקיים“! בכך שוללת הצהרת הלסינקי, ברוחה, את השימוש באינבו.
בעדכון של הצהרת הלסינקי משנת 2000 נאמר כי השימוש באינבו מותר רק במקרים שבהם “אין כל אמצעי מניעה, אבחנה או טיפול מוכחים“. בכל המקרים האחרים יש לנהל את הניסוי מול תרופה אחרת שכבר הוכיחה את יעילותה בעבר. כמו כן, נוספה בהצהרה הבטחה כי בתום הניסוי יזכה כל משתתף לטיפול היעיל ביותר שנמצא בניסוי, גם אם הוא עצמו לא קיבל אותו במהלך הניסוי.
בשנת 2002 נוספה “הערת שוליים“ שהתירה להשתמש באינבו גם כאשר קיים טיפול יעיל ומוכח במחלה הנחקרת, אם קיימת סיבה מדעית או מחקרית “כבדת משקל“ המצריכה שימוש שכזה או במקרים שבהם מדובר במחלה קלה שבה לא יימצא החולה בסיכון מיותר ולא ייגרם לו “נזק רציני או קבוע“.
במחלות קשות, כדוגמת מחלת הסרטן, שבהן קיים חשש כבד ומיידי לבריאות המטופל, ולא ניתן להפסיק טיפול קיים מבלי לפגוע במטופל, משתמשים בשיטת מחקר הנקראת Add on:
קבוצות החולים המשתתפות מקבלות את הטיפול הקיים הטוב ביותר למחלתם. בהמשך המחקר, קבוצה אחת מקבלת כתוספת את הטיפול הניסיוני החדש, ואילו הקבוצה השנייה מקבלת כתוספת אינבו בלבד. בצורה כזו החולים ממשיכים לקבל את הטיפול הטוב ביותר שקיים, ומה שנבדק הוא תוספת היעילות של הטיפול החדש על פני הטיפול הקיים מבלי לסכן את בריאות המטופלים או למנוע מהם טיפול קיים. חסרונות השיטה:
1. כוח סטטיסטי חלש יותר
2. יש צורך במדגם גדול יותר ועל פני זמן ממושך
3. תופעות לוואי של הטיפול החדש מוסתרות לעתים ע”י אלו של הטיפול הבסיסי
ככלל, יש לזכור כי למרות היותו נחשב כ”לא אתי” יש לשימוש באינבו יתרונות:
א. מקנה לניסוי תוקף סטטיסטי משמעותי ומהיר יותר.
ב. האפקט הטיפולי של תרופת הניסוי בולט מהר יותר מול אינבו מאשר בניסוי שבו נערכת ההשוואה מול תרופה פעילה ידועה אחרת.
ג. ניסוי מול אינבו מאפשר לסיים את הניסוי מוקדם יותר, תוך טיפול בקבוצת חולים קטנה יותר ובעלות כלכלית מופחתת.
ד. תהליך הכנסתה לשימוש של תרופה יעילה מהיר יותר.
ה. כשהטיפול אינו יעיל, מצטמצמת החשיפה של מטופלים לתרופת ניסוי שבסופו של דבר נמצאה כלא יעילה או כמסוכנת, ולכן קיימים גם היום גופים הטוענים כי בהיעדר סכנה ממשית למטופל יש חובה מדעית להשתמש באינבו.
השימוש באינבו בניסויים קליניים: נייר עמדה של הר“י, כפי שפורסם בספטמבר 2004 (4)

סיכום

קידום הרפואה מחייב לעתים קרובות ביצוע ניסויים בבני אדם. ניסויים כאלו נושאים בחובם תקווה ומרפא לאותם חולים אשר יזדקקו בעתיד לתרופה החדשה הנמצאת עתה בפיתוח. עם זאת, אין להקל ראש בסיכון הטמון בניסויים אלו לנחשפים לתרופה ניסיונית או לטכנולוגיה חדשנית בטרם הוכחה יעילותן ובטיחותן. החברה האנושית המודרנית החליטה, בעקבות מעשי הפשע הנוראים שביצע המשטר הנאצי, לקבוע אמות מידה נוקשות המתירות ניסויים בבני אדם רק בתנאים מבוקרים ומוגדרים מאוד, אשר עיקרם שמירת בריאותו ובטיחות חייו של כל משתתף בניסוי. הצהרת הלסינקי של WMA משנת 1964 וסדרה נוספת של הצהרות של ארגון זה יצרו את הבסיס האתי הנדרש לקיום ניסויים בבני אדם.
ועדות הלסינקי הפועלות בארץ בבתי החולים ובמשרד הבריאות הן פועל יוצא של אותן הצהרות והתחייבויות בין-לאומיות.
השימוש באינבו בניסויים קליניים עומד לאחרונה במרכזו של ויכוח אתי נוקב, עד כי ארגון ה-WMA נאלץ לפרסם בשנת 2002 הבהרות לסעיף 29 של הצהרת הלסינקי המקורית, המתייחסות לשימוש באינבו.
עיקרו של הוויכוח הוא הצורך לגשר בין הדרישה הקיימת לבחון כל טיפול חדש מול טיפול אחר הטוב ביותר הקיים כבר בשימוש לבין צורכי המחקר המודרני, המחייבים לעתים שימוש באינבו תוך גרימת סיכון וסבל אפשריים למטופלים. הלשכה לאתיקה דנה בנושא זה, ואימצה את רוח החלטת ה-WMA.
 ניסויים קליניים עלולים לחשוף את החולה לטיפול בתרופות בעלות יעילות נחותה או גם לטיפול באינבו.
 טובת החולה המשתתף בניסוי ובטיחותו חייבים לעמוד מעל כל שיקול אחר, לרבות זה של טובת החברה או המדע.
 ככלל, יש להשוות כל אמצעי רפואי חדש באבחון, במניעה או בטיפול נגד אמצעי יעיל ומוכח אחר שכבר קיים בנמצא.
 ככלל, יש להתיר את השימוש באינבו רק במקרים שבהם אין אמצעי רפואי אחר שיעילותו כבר הוכחה.
 השימוש באינבו בניסוי קליני מותר בנסיבות המיוחדות כלהלן:
1. כאשר סיבות מדעיות-מתודולוגיות ראויות וכבדות משקל מחייבות שימוש באינבו כדי למדוד את יעילותו של אמצעי רפואי חדש.
2. כאשר הניסוי בודק אמצעי מניעה, טיפול או אבחנה בשל בעיה רפואית קלה, ואשר במהלכו לא ייגרם לחולה סבל או נזק רפואי של ממש.
השימוש באינבו בניסויים קליניים שבהם לא ניתן לקבל הסכמה מדעת של המטופל, לרבות בחולים פסיכיאטריים, מחייב זהירות יתר ופיתוח כללים ייחודיים נוספים. זאת, תוך פיתוח במקביל של מנגנון בקרה ופיקוח של ועדת הלסינקי והנהלת המוסד הרפואי המאשרים את הניסוי.

References
1. Lind J. A Treatise of the Scurvy: Sands, Murray, Cochran Edinburgh 1753
2. Haygarth J. Of the Imagination, as a cause and as a cure of Disorders of the Body: Exemplified by Fictitious Tractors, and Epidemical Convulsions. R Cruttwell, Bath, 1800
3.     פרופ‘ אבינועם רכס: נובמבר 2006  זרקור 
4.    הר“י - ניירות עמדה - אתיקה רפואית. ניסויים קליניים בבני אדם - השימוש באינבו,
        ספטמבר 2004