נוירובלסטומה: התקדמות בחקר המחלה והגישה הטיפולית המשולבת

נוירובלסטומה: התקדמות בחקר המחלה והגישה הטיפולית המשולבת
ד"ר שפרה אש - רופאה בכירה, המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פתח תקווה


נוירובלסטומה היא הגידול המוצק החוץ גולגולתי השכיח ביותר בגיל הילדות. הגידול מהווה כ-10%-7% מכלל הממאירויות בילדים והיא הממאירות השכיחה בילדים מתחת לגיל שנה.
כ-40% מכלל החולים במחלה מאובחנים מתחת לגיל שנה, 75% עד גיל 4 שנים ו-98% עד גיל 10 שנים. האטיולוגיה אינה ידועה ברוב המקרים. במרבית המקרים הגידול הוא ספורדי, אולם ב-2%-1% מהמקרים קיים סיפור משפחתי. לא ידוע בבירור מהו הבסיס הגנטי התורשתי, אולם לאחרונה מופו אזורים בודדים בכרומוזומים 2, 4 ו-16 האחראיים לנטייה התורשתית לפתח נוירובלסטומה.
מקור הגידול בתאי המערכת הסימפתטית. במחצית מהמקרים הגידול נובע מהאדרנל ובשאר מקורו בגנגליונים הסימפתטיים הפאראספינליים באזור בית החזה הבטן והאגן.

הביטוי הקליני
הביטוי הקליני נובע מהמיקום הראשוני של הגידול, המיקום והמידה של פיזורו. התפשטות הגידול היא לרוב לבלוטות הלימפה, לעצמות ולמוח העצם אם כי תיתכן התפשטות לכבד ולעור. מחלה מפושטת בעצמות ובמוח עצם תגרום לסימנים סיסטמיים, כמו חום, חולשה וכאבי עצמות.





בנוירובלסטומה מפושטת ייתכן מגוון רחב של התבטאויות, כמו Raccoons Eyes הנגרמים בשל אכימוזות ומחלה גרורתית בעצמות ארובות העיניים, תסמונת Horner כאשר הגידול הוא באזור הצוואר והפלקסוס הברכיאלי, וכן ייתכן לחץ על חוט השדרה בגידול פאראספינלי הפורץ דרך פתחי החוליות לתוך תעלת השדרה ויוצר Dumbbell Tumor. נוסף על כך, ייתכנו תסמונות פאראנויפלסטיות העשויות להתבטא כאופסומיוקלונוס ואטקסיה או הפרשה של Vasoactive Intestinal Peptides הגורמת לשלשול מימי.
בתינוקות מתחת לגיל שנה ייתכן ביטוי ייחודי הכולל התפשטות לכבד, לעור ולמוח העצם. הסתמנות זו היא ייחודית לתינוקות מתחת לגיל שנה ונקראת s4 (4 special), ובה המהלך שפיר יותר. בתינוקות מתחת לגיל שנה תיתכן נסיגה ספונטנית של הגידול, והפרוגנוזה טובה ללא טיפול.

אבחנה
האבחנה מתבססת על ביופסיה מהגידול ו/או ממוח העצם. נוסף על כך, רמות מוגברות של קתכולאמינים בשתן תומכות באבחנה. להערכת שלב המחלה נדרשת הדמיה של אזור הגידול הראשוני, מיפוי עצמות ומיפוי MIBG וכן ביופסיית מוח עצם. נוסף על כך, קיימים מדדים בבדיקות דם המוגברים במחלה בשלב מתקדם וכוללים LDH וכן
(Neuron Specific Enolase) NSE.
היסטולוגיה - אבחנה היסטולוגית מתבססת על מאפיינים היסטופתולוגיים. כמו כן, ב-1984 הציע שימדה סיווג המחבר בין המאפיינים ההיסטופתולוגיים להתנהגות הקלינית על סמך מידת התמיינות התאים, כמות תאי שוואן וכמות הסטרומה, Mitosis/Karyorehxis Ratio וגיל החולה באבחנה. הגידולים סווגו לפי Favorable/Unfavorable Histology. סיווג זה הוא בעל יכולת ניבוי פרוגנוסטית יעילה.
גנטיקה/ביולוגיה מולקולרית - ידועים מספר שינויי גנטיים בתאי הגידול הכוללים הפעלה של אונקוגנים, עודף או איבוד חלקי כרומוזום, גנים וכן שינויים בתכולת החומר הגנטי בתאי הגידול ואלו קשורים לסיכויי הבראה מן המחלה. ב-20% ממקרי הנוירובלסטומה נמצאו עותקים עודפים של האונקוגן MYCN היושב בכרומוזום 2 וקשור לפרוגנוזה גרועה ובעל משמעות בהחלטה על טיפול גם באותם מקרים שבהם המחלה ממוקמת (תמונה 1). הפרעות כרומזומליות נוספות הידועות בתאי נוירובלסטומה כוללות עודף של 17q, חסר של הזרוע הקצרה בכרומוזום 1p, חסר של 11q ושל 14q (תמונה 2). הפרעות אלו אף הן קשורות במאפיינים בעלי סיכון גבוה ופרוגנוזה גרועה. נוסף על עודף או חסר של שינויים סגמנטליים בכרומוזום, גם לתכולת דנ"א בתאי הגידול יש ערך פרוגנוסטי. Near Triploid - קשור לפרוגנוזה טובה ואילו Diploid or Tetraploid (1=xednI AND) קשור לפרוגנוזה גרועה. כיום נלמדות שיטות ביולוגיות אחידות באיכות גבוהה לזיהוי שינויים גנטיים ממוקמים ושינויים של חסר או עודף בחלקי כרומוזום (MLPA) (תמונה 3).



לאחרונה נמצא קשר ביו מוטציה בגן ALK שהוא Tyrosine Kinase Receptor היושב בכרומוזום 2 לנוירובלסטומה. הקשר נמצא גם בנוירובלסטומה תורשתית משפחתית וגם בנוירובלסטומה נרכשת סומטית. מוטציה בגן מובילה לביטוי ופוספורילציה ביתר, ולפיכך יכולה להיות אתר מטרה לטיפול בנוירובלסטומה, כפי שנמצא בעבודות מעבדה במספר מרכזים בעולם.

שלבי המחלה
החלוקה המקובלת כיום עדיין מתבססת על שלבי התפשטות המחלה SSNI (International Neuroblastoma (Scoring System וכוללת את השלבים 1, 2, 3, 4
וכן 4s. על פי חלוקה זו, אף נבנו קבוצות הסיכון השונות. כיום נבנית חלוקה מחודשת לשלבי מחלה שתהיה כלל עולמית ותתבסס על מדדים אובייקטיביים. החלוקה נקראת
The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Consensus Pre-Treatment Classification Schema ומתבססת על הערכה של רנטגנולוג וכירורג לפני הניתוח. ההגדרות מתבססות על פקטורי סיכון המאפשרים או מונעים את הכריתה (ולא על יכולתו הביצועית של הכירורג הספציפי). חלוקה זו מגדירה שלוש קבוצות עיקריות
 :(M ,L2 ,L1)גידול שניתן לכריתה מלאה, גידול שלא ניתן לכריתה ומחלה מטסטטית.
נוסף על כך, קיימת חלוקה לתת-קבוצות בהתאם לגיל (קו חיתוך של 18 חודש במקום 12 חודש כיום), ומדדים ביולוגיים והיסטולוגיים ובהתאם מתוכננת חלוקה לקבוצות הטיפול השונות.

הגישה הטיפולית

הטיפול בנוירובלסטומה הוא רב תחומי וכולל כימותרפיה, ניתוח, השתלת תאי אב עצמית, הקרנה, חומצה רטינואית שהיא  נגזרת של ויטמין A ואימונותרפיה הכוללת נוגדנים ספציפיים לתאי נוירובלסטומה מסוג Anti-GD2.
עד שנת 1994 התבססו המחקרים הקליניים על מרכזים או על מדינות בודדות, ובשל מיעוט החולים התוצאות לא היו
חד-משמעיות. מכאן הסיקו שרק במחקרים שבהם יטפלו בכמות רבה של חולים ניתן יהיה להגיע לתוצאות טיפול בעלות משמעות. ב-1994 מספר קבוצות עבודה מהמרכזים המובילים באירופה, כולל צרפת, איטליה אנגליה, אוסטריה, ספרד ועוד, התאחדו כדי לצור קבוצת עבודה אירופאית משותפת, ESIOP puorG (International Society of Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group), שמטרתה לשפר את תוצאות הטיפול בחולי נוירובלסטומה תוך פיתוח פרוטוקולי טיפול בנוירובלסטומה. בקבוצה זו נערך שיתוף קבוצות עבודה של קלינאים, רדיותרפיסטים, משתילי מוח עצם, רנטגנולוגים, רפואה גרעינית, פתולוגים וביולוגים (ביולוגיה מולקולרית, מוח עצם, אימונולוגיה). ביוזמת מרכז שניידר הצטרפו המרכזים השונים בארץ לקבוצה זו החל ב-2002, וכיום מטופלים החולים על פי הפרוטוקולים המובילים בקבוצה זו.
במעבדת מחקר במרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל אנו חוקרים את האפשרות של גיוס מערכת החיסון בשילוב השתלה אלוגנאית כדי להילחם בנוירובלסטומה ובשלב זה במודל בעכברים. ייתכן שתוצאות ראשוניות במחקר זה יובילו ליישום קליני בעתיד.



טיפול בחולי נוירובלסטומה בסיכון גבוה
קבוצה זו כוללת את החולים שבהם קיימת מחלה גרורתית מעל גיל שנה וכן את כלל החולים שבהם יש הכפלה של MYCN. הטיפול כולל טיפול אינדוקציה על ידי כימותרפיה (שאינה כוללת אנטרציקלינים), ניתוח לכריתת הגידול הראשוני, השתלת מוח עצם עצמית, קרינה לאזור הגידול הראשוני, טיפול להבשלת תאי הגידול על ידי חומצה רטינואית במינון גבוה וכן טיפול חיסוני על ידי נוגדנים ספציפיים נגד תאי הנוירובלסטומה. תוספת טיפול זה ניתנת כיום במקביל לטיפול בחומצה רטינואית (תמונה 4). המחקר כולל שתי רנדומיזציות הבודקות יעילות שני טיפולים כימותרפיה במינון גבוה כהכנה להשתלת מוח עצם וכן בודק יעילות הטיפול החיסוני בנוגדנים שהופקו לצורך מחקר זה להעלאת סיכויי ההבראה. נוסף על כך, בודק מחקר זה מאפיינים ביולוגיים נוספים בתאי הגידול, יעילות שלב האינדוקציה על התגובה באזורים מטסטטיים, יעילות הבקרה המקומית על ידי ניתוח וקרינה, וכן מעקב אחרי איכות החיים ותופעות הלוואי בעקבות הטיפולים. בשלב זה גויסו כ-1,000 חולים מכלל המרכזים באירופה.
פרוטוקול טיפול לחולי נוירובלסטומה בסיכון גבוה שלא הגיבו כצפוי לטיפול כימותרפי המקובל כולל טיפול כימי בתוספת אנטרציקלינים וטופוטקאן שלא ניתנו באינדוקציה על ידי כימותרפיה בפרוטוקול הטיפול הראשוני. טיפול זה משלב 3 תרופות כימותרפיות וניתן לחולים שלא הגיבו תגובה הולמת בסיום תקופת האינדוקציה בפרוטוקול בסיכון גבוה או בחולים שבהם הייתה חזרה של המחלה.

טיפול בחולי נוירובלסטומה שבהם ניתן לכרות את הגידול בשלמות

בחולים שבהם אובחן גידול מסוג נוירובלסטומה והגידול הוסר על ידי הכירורג ונמצא שהגידול היה ממוקם בלבד ולא התפשט למקומות נוספים בגוף לרוב מדובר בשלב 1 או 2. במחקר קודם שנערך בנושא זה לא ניתן כל טיפול נוסף על הכריתה, ורוב הילדים הבריאו. המחלה יכולה לחזור במספר קטן של ילדים,
בכ-10% מהם. כיום מנסים לברר אילו פקטורים יש לחפש בבדיקות דם ו/או בבדיקות הגידול בשיטות מיקרוסקופיות או גנטיות שיאפשרו קבלת החלטה טיפולית נבונה. לצורך זה נערך מחקר הבודק פרמטרים בדם כמו LDH לפני הניתוח, וכן לאחר כריתת הגידול מתבצעות בדיקות להערכה של רקמת הגידול כולל בדיקה היסטולוגית ובדיקות גנטיות. לאחר ניתוח, לא מתוכנן כל טיפול נוסף, למעט מעקב צמוד אחר החולה במרפאה בבית החולים.
במקרה שהגידול חוזר, תתבצע הערכה חוזרת של מידת התפשטות המחלה. בהתאם להערכה זו יוחלט אם יש צורך בניתוח נוסף בלבד או בטיפול כימותרפי. המחקר צפוי לכלול כ-400 ילדים מאירופה ומיועד להימשך כ-4 שנים.

טיפול בחולי נוירובלסטומה שבהם לא ניתן לכרות את הגידול בשלמות

חולים אלו מטופלים כיום על פי הפרוטוקול המקובל לחולים בסיכון בינוני הכולל שילוב של תרופות כימותרפיות. מתגבש כיום פרוטוקול לטיפול אחיד לקבוצה זו.

טיפול בחולי נוירובלסטומה מתחת לגיל שנה

חולים אלו מטופלים כיום על פי הפרוטוקול המקובל לחולים מתחת לגיל שנה בשילוב תרופות כימותרפיות. עוצמת הטיפול נקבעת על פי פרמטרים קליניים וביולוגיים. מתגבש כיום פרוטוקול טיפול אחיד לקבוצה זו כחלק מקבוצת החולים בסיכון נמוך.

טיפול במינון גבוה של MIBG ותוספת כימותרפיה מסוג טופוטקאן

טיפול זה מיועד לחולים בסיכון גבוה או שמחלתם פרצה מחדש מקומית והוא ניתן כיום באירופה ובארה"ב במספר בודד של מרכזים בלבד. בעתיד מתוכנן טיפול זה להשתלב כטיפול מקובל במתבגרים המטופלים עקב נוירובלסטומה.

טיפול בנוירובלסטומה במתבגרים

לקבוצת החולים המתבגרים עם נוירובלסטומה (מעל גיל 10 שנים), המהווים כ-3% מכלל חולי הנוירובלסטומה, כיום מתארגן טיפול כלל עולמי ייחודי בשל הסיכון הגבוה של חזרת מחלה בקבוצה זו גם בשלבים נמוכים של מחלה. הטיפול מתוכנן לכלול כימותרפיה, ניתוח, השתלת מוח עצם, טיפול ב-MIBG, קרינה לאזור הגידול וטיפול בחומצה רטינואית בשילוב טיפול בנוגדנים.

סיכום
נוירובלסטומה הוא גידול ממקור נוירלי שהוא ייחודי בהתנהגותו בשל השונות הרבה בביטוי בקבוצות הגיל השונות. השונות הקלינית תואמת את המדדים הביולוגיים המאפיינים גידול זה, כמו הכפלה של MYCN. בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנה של המחלה והתאמת הטיפול לקבוצות השונות תוך התייחסות למדדים הביולוגיים בעלי המשמעות הפרוגנוסטית. יש לזכור עדיין ששיעור ההישרדות בחולים בנוירובלסטומה בסיכון גבוה הוא נמוך, ונדרשת כברת דרך ארוכה כדי לשפרו. הצטרפות המרכזים השונים בארץ מאפשרת לנו להיות בין המרכזים המובילים בעולם בטיפול איכותי ולשפר את תוצאות הטיפול. נוסף על כך, הצטרפות זו מקנה לנו את הזכות לטפל בטיפולים ביולוגיים חדשניים, כמו טיפול בנוגדנים מסוג Anti-GD2.


References

1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children\s Cancer Group. NEJM 1999;341(16):1165-1173
2. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al. Significance of MYCN Amplification in International Neuroblastoma Staging System Stage 1 and 2 Neuroblastoma: A Report From the International Neuroblastoma Risk Group Database. J Clin Oncol 2008 Dec 1
3. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report. J Clin Oncol 2008 Dec 1
4. Ladenstein R, Ambros IM, Pötschger U, et al. Prognostic significance of DNA di-tetraploidy in neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2001;36(1):83-92
5. Ladenstein R, Pötschger U, Hartman O, et al. EBMT Paediatric Working Party. 28 years of high-dose therapy and SCT for neuroblastoma in Europe: lessons from more than 4000 procedures. Bone Marrow Transplant 2008;41:(Suppl 2):118-127
6. Ladenstein R, Philip T, Lasset C, et al. Multivariate analysis of risk factors in stage 4 neuroblastoma patients over the age of one year treated with megatherapy and stem-cell transplantation: a report from the European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Registry. J Clin Oncol 1998;16(3):953-965
7. Mossé YP, Laudenslager M, Longo L, et al. Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature. 2008;455(7215):930-935
8. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, et al. Neuroblastoma. Lancet 2007;369(9579):2106-2120
9. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children\s Cancer Group Study. J Clin Oncol 2005;23(27):6474-6480
10. George RE, London WB, Cohn SL, et al. Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 2005;23(27):6466-6473
11. Maris JM. The biologic basis for neuroblastoma heterogeneity and risk stratification. Curr Opin Pediatr 2005;17(1):7-13


LeftSide