גישה לטיפול בנשים עם תשובה לא תקינה של משטח ציטולוגי (משטח PAP) מצוואר הרחם ובנגעים טרום-סרטניים של צוואר הרחם (CIN)

גישה לטיפול בנשים עם תשובה לא תקינה של משטח ציטולוגי (משטח PAP) מצוואר הרחם ובנגעים טרום-סרטניים של צוואר הרחם (CIN)
ד"ר אפרים סיגלר1, ד"ר שגית ארבל-אלון2, פרופ' יעקב בורנשטיין3, ד"ר ענבר בן שחר3, פרופ' עמירם ברעם3, ד"ר עופר לביא3, פרופ' שמואל לוריא3, ד"ר רמי מושונוב3, פרופ' יוסף מנצ'ר3, ד"ר דיאנה פרוס4, פרופ' ברנרד צרנובילסקי4, ד"ר דניאל קוגלר3, פרופ' ויקי קרנר4, ד"ר אדוארדו שכטר3 - 1יו"ר החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם, מנהל שירות צוואר הרחם מחוז חיפה ומרכז רפואי כרמל 2מרכז לבריאות האישה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים, אחראית מרפאת צוואר הרחם 3חבר החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם 4חברי האיגוד הפתולוגי הישראלי



הקדמה

הטיוטה המוצגת להלן אינה סופית. ההמלצות נכתבו במהלך מספר מפגשים של מומחים למחלות צוואר-הרחם,
גינקו-אונקולוגים, פתולוגים וציטולוגים, הן נשלחו לכל חברי החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם, ובאמצעות פרסום זה גם לכלל רופאי הנשים בישראל. מטרת ההפצה המוקדמת של הטיוטה היא לצורך קבלת משוב והצעות לשינוים ותיקונים ולפתוח דיון בנושא. טיוטה מתוקנת תובא לאשרור בכנס השנתי של החברה, ולבסוף תוגש כנייר עמדה למועצת האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה.
תודה לרופאים אשר תרמו מזמנם ומהידע שלהם לניסוח ניירות עמדה: ד"ר שגית ארבל-אלון, פרופ\ בורנשטיין יעקב, ד"ר בן שחר ענבר, פרופ\ ברעם עמירם, ד"ר לביא עופר, פרופ\ לוריא שמואל, פרופ\ מנצ\ר יוסף, ד"ר סיגלר אפרים, ד"ר מושונוב רמי, ד"ר פרוס דיאנה,* ד"ר קוגלר דניאל, פרופ\ קרנר ויקי*, פרופ\ צרנובילסקי*, ד"ר שכטר אדוארדו.
(*) = חברי האיגוד הפתולוגי הישראלי.

חלק א\: ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח ציטולוגי (משטח PAP) מצוואר הרחם

משטח ציטולוגי מצוואר הרחם (Pap Test) משמש כאמצעי סריקה לגילוי מוקדם של מצבים טרום-סרטניים וסרטן של צוואר הרחם.
השיטה המועדפת לנטילת משטח ציטולוגי מצוואר הרחם היא על ידי ספטולה מסוג AYRE – Extended Tip בשילוב עם מברשת אנדוצרויקלית.
• דגימה כרוכה באיסוף של תאים נושרים מצוואר הרחם
החיצון והפנימי והעברתם לזכוכית נושאת או למדיום נוזלי לשם שליחתם לבדיקת ציטולוגית.
• יש לבצע את נטילת הפאפ לפני הבדיקה הבימנואלית.
• יש להימנע מזיהום התאים במסכך (לובריקנט).
• אם הכוונה לבדוק גם למחלות מין, יש לבצע קודם את איסוף
התאים לבדיקה הציטולוגית.
• באופן אידיאלי יש לחשוף את כל הצוואר החיצון.
• ניגוב שיגרתי של הפרשות צוואר הרחם עשוי לגרום לדגימה
דלה בתאים.
• על מנת למנוע ארטיפקט הנגרם כתוצאה מייבוש באוויר, יש
לקבע ולהעביר את הדגימה במהירות האפשרית.
• יש לבצע קודם דגימה של הצוואר החיצון ( מסביב לפה החיצון)
ולאחר מכן דגימה של התעלה בעזרת המברשת.
• יש להימנע מלקיחת המשטח בעת דימום או דלקת חריפה
של הצוואר והנרתיק, או בנוכחות הפרשות דלקתיות. במקרים אלה יש לדחות את ביצוע הבדיקה לזמן קצר עד לאחר הטיפול המתאים. במידה שהדימום מתמשך או חוזר והוא מונע את נטילת הפאפ, חובה להמשיך את הבירור.
• בהיריון מומלץ להימנע משימוש במברשת אנדוצרויקלית
ובמקומה יש להשתמש במטוש.

טכניקות חדשות לסריקה ציטולוגית של צוואר הרחם

א. ציטולוגיה המבוססת על נוזל (Liquid Based Cytology) CBL.
שיטה זו מפחיתה באופן ניכר את התוצאות המוגדרות כלא מספקות, היא בעלת רגישות מעט גבוהה יותר וסגוליות נמוכה יותר בהשוואה למשטח הקונוונציונלי.
ב. שיטת ה-Reflex HPV Testing. לקיחת הפאפ בשיטת ה-LBC
ובנוסף לדגימת הנוזל לשם הבדיקה הציטולוגית שמירת חלק מדגימת נוזל לשם ביצוע בדיקה ל-HPV בעת הצורך.
במידה שמתקבלת תשובה של ASC-US בבדיקה הציטולוגית ניתן לבצע את בדיקת ה-DNA ל-HPV בנוזל שנשמר ושיועד לכך. מומלץ שתהיה בקרת איכות של המעבדות על ידי משרד הבריאות או גוף מוסמך אחר.

תשובות של בדיקה ציטולוגית

תשובות המעבדה הציטולוגית צריכות להינתן על פי הקלסיפיקציה העדכנית של CSA (Atypical Squamous Cells). קבוצה זו מהווה בארץ כ-7%-4% מהתשובות הציטולוגיות, ועל פי הסיווג האחרון 2004 היא נחלקת לשתי תת-קבוצות שניהולן שונה:
SU-CSA - ecnacifingiS denimretednU fo slleC suomauqS lacipytA
H-CSA- LISH edulcxE tonnaC ,slleC suomauqS lacipytA
תדירות הדיווח של המעבדות על-US ASC היא כ-4.7% ושל
ASC-H כ-0.4%. שיעור CIN 2-3 בקרב נשים עם ASC-US הוא 12%-7% לעומת 68%-26% בנשים עם ASC-H.
השיעור של שאת ממארת בקרב נשים עם ASC נע בין 0.2%-0.1%.
נתונים אלה מצביעים על כך שנשים עם משטח ציטולוגי של ASC זקוקות לבירור נוסף, עקב סיכון ל-HSIL ואף לשאת ממארת. עם זאת, יש לנסות להימנע מאי נוחות, חרדה ועלויות מיותרות.

המלצות החברה

א. בירור תשובת משטח ASC-US
קיימות שלוש חלופות:
1. ביצוע קולפוסקופיה - היתרון הוא קבלת מידע מיידי על
נוכחות או היעדר ממצא בעל חשיבות (רגישות של כ-96% לגילוי מצב בלתי תקין בצוואר). החסרונות הם חרדה מיותרת, עלויות גבוהות ולעתים טיפולים בנגעים שהיו חולפים ספונטאנית. חשוב לציין שבדיקה קולפוסקופית אחת יכולה להחמיץ נגעים, לפיכך גם אם הקולפוסקופיה תקינה יש להמשיך במעקב. המעקב יכלול בדיקת דנ"א כעבור שנה או פאפ כעבור 6 ו-12 חודשים.
2. בדיקות חוזרות של PAP כעבור 6 ו-12 חודשים. קולפוסקופיה
תבוצע רק במידה שהבדיקה הציטולוגית החוזרת אינה תקינה (ASC ומעלה). רגישות הבדיקה לגילוי CIN 2-3 נעה בין 85%-67%. יתרון השיטה הוא מחירה הזול, וחסרונה הוא עיכוב באבחנת נגעים משמעותיים, וכן קושי בהיענות לצורך במעקב.
3. בדיקה לנוכחות High Risk HPV-DNA (שלושה עשר זנים
לפחות). כ-99% ממקרי סרטן קשקשי בצוואר הרחם מכילים DNA של HPV. אם מתגלים זנים High Risk תבוצע קולפוסקופיה. בדיקה זו תחסוך בין 60%-40% ממספר הקולפוסקופיות. אין מקום לביצוע בדיקת דנ"א במרווחים של פחות משנה. (3).
הרגישות לגילוי CIN2-3 באמצעות High Risk HPV-DNA בנשים עם ASC-US היא 100%-83% וה-Negative Predictive Value הוא של 98%, כך שהיעדר שלושה עשר זני ה-HPV, למעשה שולל מחלה, ואין צורך לבצע קולפוסקופיה. חסרונה העיקרי של השיטה הוא שכיחות גבוהה של VPH (60%-31%) בקרב נבדקות צעירות, וכתוצאה מכך הפניות מרובות לקולפוסקופיה וביופסיה.
אצל נשים עם בדיקת דנ"א ל-HPV שלילית יש לחזור על בדיקה ציטולוגית כעבור 12 חודשים.
כיום מאושרת בארה"ב בדיקת HPV ל-13 זנים שונים
(Hybrid Capture II - HCTII), אשר מתבצעת במקביל לבדיקה הציטולוגית, לנשים מגיל 30 ומעלה, או לנשים בכל גיל עם תוצאות בלתי ספציפיות. "Double Negative", מושג המתאר גם ציטולוגיה וגם תבחין HPV שליליים, הוא בעל Negative Predictive Value גבוה ביותר ויכול לאפשר שינוי בשגרת המעקב כגון הגדלת המרווחים בין הבדיקות ועוד (6). במקרי ASC-US על פי ההנחיות, אפשרי להשתמש בכל אחת מהשיטות המוצעות (7).
לאחר שתי בדיקות רצופות שתוצאותיהן Negative For Intraepithelial Neoplasia יכולה האשה לשוב למעקב שגרתי. אולם אם תשובת המשטח הציטולוגי אינה תקינה, יש לבצע קולפוסקופיה.
ב. ASC-US במתבגרות וצעירות מתחת לגיל 20
במתבגרות וצעירות שיעור נוכחות ה-HPV גבוה במידה ניכרת, לעומת נשים בוגרות מעל גיל 29 (כ 71% בין גילאי 22-18 לעומת 31% בגיל 29), הניהול המיטבי הוא מעקב באמצעות משטחים ציטולוגיים חוזרים כעבור 12 חודשים. אין תועלת בבדיקת HPV DNA אשר תגרור לקולפוסקופיות מיותרות, בעוד שזיהום
ב-HPV בגיל זה מצביע על זיהום חולף ולא על זיהום מתמיד. לפיכך יש מקום להעדיף להשתמש בבדיקות פאפ חוזרות. אחרי 12 חודשים רק מתבגרות עם תשובה של HGSIL או חמורה ממנה יופנו לקולפוסקופיה. כאשר התשובה היא ASCUS, אפשר להמתין עד 24 חודשים. במידה שממצא זה מתמיד או מופיע ממצא חמור ממנו יש לבצע קולפוסקופיה.
ג. ASC-US בנשים בתקופת המנופאוזה
בדיקת DNA HPV יעילה ביותר בקבוצה זו ולכן השימוש בה מומלץ.
ד. ASC-US בנשים מדוכאות חיסון
ממצא זה שכיח בנשים נשאיות HIV ובנשים עם דיכוי של מערכת החיסון מסיבות אחרות. בקבוצת נשים זו יש לבצע קולפוסקופיה.
ה. משטח עם ASC-H
מומלץ לבצע קולפוסקופיה בכל מקרה. במידה שהקולפוסקופיה תקינה, מומלץ לחזור על הפאפ כעבור 6 ו-12 חודשים או לבצע HPV Test לאחר שנה. אפשר לבצע ECC Endocervical Curettage)) לנשים אצלן לא נמצא כל נגע בקולפוסקופיה מספקת ואצל נשים עם קולפוסקופיה שאינה מספקת.
ו.  בירור משטח Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion
LG-SIL מופיע בכ-1.5% מכלל המשטחים וקשור ל-CIN 2-3 ב-30%-15% מהמקרים.
נמצא שבדיקה לזנים אונקוגנים של HPV חיובית בכ-83% מהנשים בקבוצה זו, לכן שיטה זו נמצאה כבלתי יעילה לבירור.
במעקב בעזרת משטח פאפ בלבד, נמצא ש-80%-50% מהמשטחים החוזרים יהיו פתולוגיים, כמו כן קיימת סכנה של איבוד ממעקב ואיחור באבחנת שאת ממארת. לכן מומלץ בנשים אצלן התגלה LG-SIL לבצע קולפוסקופיה, למעט במתבגרות. במידה שהקולפוסקופיה מספקת ותקינה מומלץ לבצע ECC בנשים לא הרות ולחזור על הפאפ כעבור 6 ו-12 חודשים, או לחילופין לבצע HPV Test כעבור שנה.
ז.  LG-SIL בצעירות ומתבגרות מתחת לגיל 20
בקבוצה זו קיים אחוז גבוה של נסיגה ספונטאנית לפי מחקרים שונים. הנסיגה המצטברת במשך 36 חודשים היא כ-91%. מומלץ לחזור על משטח פאפ כל שנה. אם בפאפ החוזר נמצא HGSIL וחמור מכך יש לבצע קולפוסקופיה. אחרי 24 חודשי מעקב אם נמצא ASCUS וחמור מכך יש לבצע קולפוסקופיה.
אין מקום לשימוש ב-HPV DNA בקבוצה זו, וגם אם נבדק מסיבה כלשהי אין בכך לגרום שהבירור יושפע מן התוצאות.
ח. בירור משטח HG-SIL High-Grade Squamous Intraepithelial
Lesion HG-SIL מדווח בפחות מאחוז אחד מכלל משטחי הפאפ, אבל בכ-75% מהנבדקות יהיה ממצא זה קשור בנוכחות CIN 2-3 וב-2% תימצא שאת פולשנית.
לכן מומלץ לבצע קולפוסקופיה ובמקרים שבקולפוסקופיה וב-ECC לא מזהים ממצא פתולוגי, אפשר לבצע קוניזציה לאחר בדיקה חוזרת של משטח הפאפ. לנוכח הסיכונים המיילדותיים, יש מקום להפעיל שיקול דעת מיוחד בנשים המעוניינות בפוריות.
אין הוריה לשימוש בבדיקות לנוכחות HPV דנ"א. יש מקום לשימוש בגישת See and Treat (קוניזציה לאחר קולפוסקופיה ללא ביופסיה) על ידי כריתת לולאה. במתבגרות אין להשתמש בגישה זו מאחר שמרבית הנגעים של CIN 2-3 בקבוצה זו יעברו נסיגה ספונטאנית.
אצל מתבגרות, אם לא התגלה 2-3 CIN בביופסיה בעקבות קולפוסקופיה, יש מקום למעקב על ידי ציטולוגיה, קולפוסקופיה ו-ECC כל 6 חודשים.
ט. בירור משטח Atypical Glandular Cells - AGC 
AGS מופיעים בכ-0.3% ממשטחי הפאפ אך קשור בשיעור גבוה ל-CIN 2-3 ולקרצינומה.
גם קבוצה זו נחלקת לתת קבוצות:
AGC-NOS
Atypical Glandular Cells Not Otherwise Specified רומז על שינויים ראקטיבים.
AGS-Atypical Glandular Cells Favor Neoplasia
בקבוצה זו קיים חשד גבוה לנוכחות נאופלזיה תוך-אפיתלית (AGC-NOS קשור ל- CIN 2-3 ב-40%-9% מהמקרים, לעומת עד 96% בקבוצת Favor Neoplasia).
למשטח ציטולוגי רגישות נמוכה לגילוי נגעים אנדוצרויקלים.
ההמלצה היא לבצע קולפוסקופיה ובנוסף ECC. אם המטופלת בגיל 35 ומעלה, או שהיא מתלוננת על דמם בלתי מוסבר, קיימת הוריה לבצע גם בירור חלל הרחם, כולל דגימת רירית הרחם.
כאשר הבירור תקין: אם מדובר ב-AGC-NOS מומלץ לחזור על המשטח הציטולוגי כל 6 חודשים עד לקבלת ארבע תשובות עוקבות של פאפ תקין. יש מקום לשקול בדיקת HPV DNA.
כאשר תשובת המשטח היא Favor Neoplasia והבירור הקולפוסקופי, כולל גרידת תעלת הצוואר,ובירור חלל הרחם תקינים, יש הוריה לקוניזציה (8).

שימוש ב-HPV Test

כיום קיימות מספר אפשרויות לשימוש קליני ב- High Risk HPV-DNA (שלושה עשר זנים):
1. כסריקה ראשונית, בנוסף או במקום הפאפ. אינה מקובלת
כיום בישראל. בכל מקרה יש להימנע משימוש בבדיקה זו כבדיקת סריקה מתחת לגיל 30.
2. כבדיקת מיון לבירור שינוים קלים בפאפ, על פי המלצות נייר
העמדה. תבחין HPV נמצא יעיל אצל נשים עם ASC-US במסגרת הבירור הראשוני.
3. כבדיקה אצל נשים שעברו קוניזציה לשם הערכה פרוגנוסטית.
בדיקת ה-HPT Test במקרים אלה מהווה אמצעי מקובל בעזרתו אפשר למנוע טיפולים מיותרים (קוניזציה חוזרת או כריתת רחם) בשל הערך הניבויי השלילי הגבוה של הבדיקה.
4. כבדיקה טרם ביצוע קוניזציה אבחנתית אצל נשים עם
משטחי פאפ חוזרים לא תקינים LGSIL) ו-(ASC-US ללא ממצא בקולפוסקופיה, לשם מניעה של קוניזציות מיותרות.



LeftSide