חלק ב': המלצות לטיפול בנגעים טרום-סרטניים של צוואר הרחם (CIN) טיוטת

חלק ב': המלצות לטיפול בנגעים טרום-סרטניים של צוואר הרחם (CIN) טיוטת
ד"ר אפרים סיגלר1, ד"ר שגית ארבל-אלון2, פרופ' יעקב בורנשטיין3, ד"ר ענבר בן שחר3, פרופ' עמירם ברעם3, ד"ר עופר לביא3, פרופ' שמואל לוריא3, ד"ר רמי מושונוב3, פרופ' יוסף מנצ'ר3, ד"ר דיאנה פרוס4, פרופ' ברנרד צרנובילסקי4, ד"ר דניאל קוגלר3, פרופ' ויקי קרנר4, ד"ר אדוארדו שכטר3 - 1יו"ר החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם, מנהל שירות צוואר הרחם מחוז חיפה ומרכז רפואי כרמל 2מרכז לבריאות האישה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים, אחראית מרפאת צוואר הרחם 3חבר החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם 4חברי האיגוד הפתולוגי הישראלי



מבוא

התפתחות התהליכים הטרום-סרטניים בצוואר הרחם כתוצאה מזיהום מנגיף ה-HPV היא ברוב המקרים ממושכת, עם התקדמות איטית מנגע טרום-סרטני בדרגה 1 ((CIN 1 לנגעים בדרגה 2 ו-3 (2-3 CIN) ובהמשך לסרטן פולשני של צוואר הרחם (סצ"ר). עם זאת, קיימות גם עבודות המראות התפתחות חדשה ישירה של נגעים 3-2CIN.
תהליך CIN 1 מאופיין על ידי שגשוג תאי לא מבוקר, בשלות תאים לא תקינה בשכבת האפיתל הבסיסי.
ב-3-2CIN נוספת גם אטיפיה גרעינית, מיטוזות וחוסר הבשלה אשר נראים בשני שליש או בכל שכבת האפיתל (2).
המהלך הטבעי של CIN קשה להערכה, אך עבודות של
Ostor (3) מראות שנגעים מדרגה 1 CIN חולפים עצמונית
ב-60%-45% מהנשים, 45%-22% נשארים באותה דרגה,
ו-16%-10% מתקדמים ל-3CIN. כ-1% עלול להפוך לסרטן פולשני. נגע 2 CIN נסוג עצמונית ב-40%-28% מהמקרים, נשאר בדרגה 2 ב-40%-20% ומתקדם ל- CIN 3 ב-50%-17%, והופך לסרטן חודרני ב-5% מהנשים. נגע של 3CIN נסוג רק בשליש מהמטופלות וב-15%-10% מהנשים מתקדם לסרטן פולשני.
קשה להעריך במדויק את ההתקדמות מ-CIN 2-3 לסרטן והוא מוערך בין 10-3 שנים, אך צריך לזכור שישנן נשים אשר ההתקדמות לסרטן פולשני היא מהירה (4).
מספר עובדות הנחו אותנו בכתיבת נייר העמדה:
1. מאחר שבישראל אין די עבודות ומחקרים בנושא, הסתמכנו
בכתיבת נייר עמדה זה על ההמלצות נסמכות ראיות (Evidence-Based) של החברה האמריקאית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם שפורסמו באוקטובר 2007 (1), הקווים המנחים האירופיים לבקרת איכות של סקר צוואר הרחם 2007 וההמלצות של החברה הבריטית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם מאפריל 2004.
ההמלצות תואמות את המועד בו נכתבו ויש להתאים את הטיפול למטופלת ולהמשיך להתעדכן.
2. מחקרים שפורסמו בשנים האחרונות הראו שניתוח כריתת
לולאה של צוואר הרחם מגביר את הסיכון ללידה מוקדמת, לידת עובר במשקל נמוך, ופקיעת מים מוקדמת לעומת הרס אזור המעבר בעזרת לייזר (5). עם זאת, קיימות עבודות לפיהן גם טיפול של הרס אזור המעבר טומן בחובו סיכון של לידה מוקדמת (6) וגם נשים עם CIN שלא טופלו, אלא המשיכו במעקב שמרני מצויות בסיכון מוגבר ללידה מוקדמת יחסית לאוכלוסיה הכללית (7). אין מידע מישראל על הסיכון ללידה מוקדמת ולכן עלינו להסתמך על מידע מעבודת מחו"ל. הסיבוכים השכיחים של ניתוח כריתת לולאה של צוואר הרחם בישראל הם דימומים מוגברים ב-3%-2% מהנשים.
3. בישראל בנשים העוברות ניתוח כריתת לולאה של צוואר
הרחם עקב 2-3 CIN תתגלה בפתולוגיה הסופית סרטן של צוואר הרחם ב-2.4% מהמקרים. בנשים אשר טופלו בכריתת לולאה עקב 1CIN התקבלה היסטולוגיה של 2-3 CIN ב-20% מהניתוחים (8).
על כן עמדת החברה לטיפול בנגעי CIN היא כדלקמן:

אוכלוסיות ייחודיות

נערות עד גיל 20
מחד הסיכון לפתח ממאירות הוא נמוך מאוד, ומאידך הסיכוי להבראה עצמית של נגעי CIN הוא גבוה, ולכן יש לשאוף למעקב קפדני ולביצוע טיפול רק במקרים חריגים, כמו חשד גבוה לממאירות, חוסר היענות לבצע מעקב, אשה עם דיכוי חיסוני וכו\.
נשים בהריון עם 3-2CIN
הסיכון להתפתחות ממאירות במשך תקופת ההיריון נמוך, וקיים סיכוי רב שהנגע יחלוף עצמונית לאחר הלידה. לביצוע כריתת חרוט של צוואר הרחם בהיריון שיעור גדול של סיבוכים, סיכון גדול של הישנות המחלה או צורך בטיפול חוזר. על כן ביצוע כריתת חרוט בהיריון תבוצע רק במקרה של חשד לסרטן חודרני של צוואר הרחם.
טיפול בנגעי CIN 1

ממצא של 1CIN בביופסיה או Low SIL בציטולוגיה מהווה קבוצה הטרוגנית שהאבחנה שלה היא סובייקטיבית ומידת ההסכמה בין פתולוגים שונים היא כ-50% (9).
הריפוי העצמוני של נגעי 1CIN גבוה, קרוב ל-70% (10) ובנשים צעירות קרוב ל-90% (11).
ממצא של 2-3 CIN התגלה ב-20% מהנשים שעברו ניתוח עקב 1CIN בשנים 2006-2002 בישראל (8). הטיפול שנבחר צריך לקחת בחשבון את גיל האשה, את רצונה בהריונות נוספים, גורמי סיכון ואת הסיכון של הטיפול לעתיד המיילדותי, לעומת הסיכון של התקדמות לנגע בדרגה גבוהה יותר אם לא נטפל.
טיפולי הקפאה / אידוי ליזר או צריבה של אזור המעבר אינם מקובלים כאשר הקולפוסקופיה לא מספקת.
באבחנה של 1CIN בביופסיה כאשר במשטח הפאפ המקדים לביופסיה היה ממצא של Low SIL\ ASC–US מומלץ מעקב של משטח פאפ וקולפוסקופיה כל 6 חודשים או בדיקת זני HPV. לאחר 12 חודשים, אם שני משטחי פאפ שליליים או בדיקת זני HPV שלילית, מומלץ המשך מעקב ציטולוגי שגרתי.
אם ממצא של CIN 1 מתמיד במשך שנתיים יש לשקול טיפול של הקפאה / ליזר / צריבה של אזור המעבר או כריתת לולאה. לפני החלטה על טיפול יש לשקול ביצוע HPV TYPING.
כאשר משטח הפאפ שהוביל לאבחנה של 1CIN היה HIGH SIL, AGC -NOS או ASC-H ניתן לבצע:
1. כריתת לולאה של צוואר הרחם.
2. מעקב כל 6 חודשים הכולל קולפוסקופיה וציטולוגיה. אם
מתגלה במהלך המעקב HSIL מומלץ לבצע כריתת לולאה.
במידה שתוצאות המעקב תקינות - לאחר 2 משטחים שלילים ניתן להפנות את האשה למעקב שגרתי.
בנערות הטיפול המומלץ הוא מעקב עד שנתיים, ובנשים בהיריון עם 1CIN הטיפול היחיד המומלץ הוא בדיקת קולפוסקופיה ומשטח פאפ לאחר הלידה.

טיפול בנגעי 3-2CIN

הטיפול המומלץ ב-3-2CIN הוא כריתת לולאה של צוואר הרחם.
עקב סיכון של גילוי סרטן צוואר הרחם ב-2.4% מהנשים, טיפול בלייזר או בהקפאה כאשר קולפוסקופיה מספקת אפשרי רק במקרים מיוחדים. כאשר מתגלה נגע של 2CIN בלבד בנשים צעירות, יש מקום לשקול מעקב שמרני.

מעקב לאחר טיפול

נשים שעברו טיפול עקב נגע טרום-סרטני בצוואר הרחם מצויות בסיכון מוגבר לסרטן צוואר הרחם במשך כ-20 שנה (14,13). רוב ההישנויות מתרחשות בשנתיים הראשונות ב-15%-5% מהמטופלות (12).
אפשרויות המעקב אחרי טיפול הן באמצעות משטחי פאפ, קולפוסקופיה, בדיקת זני HPV או שילוב של השיטות.
בדיקת זני HPV היא בעלת רגישות של כ-90% לאחר 6 חודשים מהטיפול (15), בעוד שרגישות הציטולוגיה היא כ-70%. אין מידע על תוספת הרגישות של הקולפוסקופיה במעקב.
בנשים לאחר טיפול עקב CIN מומלץ מעקב של קולפוסקופיה ומשטח פאפ כל 6 חודשים במשך שנתיים לפחות, בהמשך מעקב פאפ שנתי ל-10 שנים לפחות, בהמשך מעקב שגרתי.
אם בדיקת זני HPV שלילית לאחר שנה, האישה יכולה להמשיך מעקב פאפ שנתי ל-10 שנים לפחות, ובהמשך מעקב שגרתי.
כאשר 3-2CIN מצוי בשולי כריתת הלולאה או ב-ECC בסיום הפעולה, ניתן לעקוב כל 6-4 חודשים או ניתן לבצע ניתוח כריתת לולאה חוזרת. כריתת רחם היא אפשרות מקובלת אם לא ניתן לבצע ניתוח כריתת לולאה חוזר. במידה של הישנות 3-2CIN ניתן לבצע כריתת לולאה חוזרת או ניתוח כריתת רחם.
ניהול מקרה עם
AIS (AdenoCarcinoma in Situ
)
היארעות AIS בשנים האחרונות עלתה בארה"ב פי 6, עד לשכיחות של 100,000/ 1.25 בשנת 1990 (14). הטיפול בנגעים אלה מאתגר ושנוי במחלוקת. AIS במקרים רבים הוא רב-מוקדי וקיימים גם נגעים "מדלגים" (Skip Lesions). על כן טיפול שמרני ומעקב אינם מקובלים באשה עם AIS.
עקב דיווחים על הישנות מוגברת וסיכון מוגבר של היוותרות נגע בשולי הניתוח בביצוע ניתוח כריתת לולאה, יש המצדדים שבכל מקרה של AIS יש לבצע כריתת חרוט עם סכין. במידה שמבצעים כריתת לולאה, יש להוציא גליל של צוואר הרחם ולא חרוט.
נשים אשר השלימו את תוכנית הילודה מומלץ שיעברו ניתוח כריתת רחם. נשים המעוניינות בהריונות נוספים חייבות להיות במעקב כל 6 חודשים, מעקב הכולל קולפוסקופיה, משטח ציטולוגי הכולל דגימת רירית תעלת צוואר הרחם ובדיקת זני HPV. בנשים שאינן עוברות כריתת רחם מומלץ מעקב במשך שנים ארוכות.

References
1. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D.  2006 Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical  Intraepithelial Neoplasia or Adenocarcinoma In Situ.  Lower Genital Tract Disease Vol11 2007;4:223-239
2. Jordan JA, Singer A. The Cervix Blackwel Publication 2006;301-311
3. Ostor –Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review  International Jour. Gynecological Pathology 1993;12:186-192
4. Barron BA, Cahill MC, Richart RM. A statistical model of the natural history of  cervical neoplastic disease: the duration of Carcinoma in situ  Gynecologic oncology 1978;6:196-205
5. Kyrgiou M, Koliopoulus G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W,  Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for  intraepithelial or early invasive cervical lesions: systemic review and meta-analysis.Lancet 2006;367:489-498
6. Jakobsson M, Gissler M, Sainio S, Paavonen J, Tapper AM. Preterm  delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia  Obstet Gynecol 2007;109(2)309-313
7. Bruinsman F, Lumley J, Tan J, Qiunn M. Precancerous changes in the  cervix and risk of subsequent preterm birth: BJOG 2007:114:70-80
8. סיגלר א, מחולה י, באלי ר, יפה א, שכטר א, מושונוב ר, שרוני א, בורנשטיין י. סקר כריתת לולאה של צוואר הרחם בישראל שנים 2001 -2006 כנס החברה הישראלית לקולפוסוקפיה
ופתולוגיה של צוואר הרחם 28.11.2007
9. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and  histologic interperpretations: realistic estimates from the ASCUS- LSIL triage study. JAMA 2001;285:1500-1505
10. Nobbenhius MA, Helmerhorst TJ, van den Brule AJ, Rozendal L, Voorhorst  FJ, Bezemer PD. Cytological regression and clearance of

 high–risk  human papillomavirus in women with an abnormal smear. Lancet
2001;358:1782-1783
11. Moscicki AB Shiboski S, Hills NK, PowellRJ, Jag N, Hanson EN, et al.  Regression of low-grade squamous intraepithelial lesions in young women.  Lancet 2004;364:1678-1683
12. Nuovo J, Melnikov J, Willan AR, Chan BK. Treatment outcomes of  squamous intraepithelial lesions. Int J Gyn Obste 2000;68:25-33
13. Soutter WP, SasieniP, Panoskaltsis T. Long- term risk of invasive cervical  cancer after treatment of cervical intraepithelial lesion Int J Cancer 2006;118:2048-2055
14. Wang SS, Sherman ME, Hildesheim A, Lacey JV Jr, Deves S. Cervical  adenocarcinoma and squamous cell carcinoma incidence trends among  white women and black women in the United States for 1976-2000  Cancer 2004;100:1035-1044
15. Paraskevaides E, arbyn A Sotiriadis A, Diakomanolis E, Martin-Hirsch P, Koliopoulus G, et al. The role of HPV DNA testing in the folow up period after  treatment for CIN: a systematic review of the literature: Cancer Treat Rev 2004;30:205-211



LeftSide