משטח ציטולוגי לגילוי סרטן צוואר הרחם – אין בסיס לצורך בסריקה ולבדיקה כשגרה בישראל

משטח ציטולוגי לגילוי סרטן צוואר הרחם – אין בסיס לצורך בסריקה ולבדיקה כשגרה בישראל
פרופ' יוסף מנצ'ר - גינקולוגיה אונקולוגיה, מרכז רפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון


בכתב העת Ob/Gyn Update  מנובמבר/דצמבר 2006 פורסם מאמר הדן בבסיס לנייר העמדה מס\ 7 של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה שנושאו הוא "משטח  מצוואר הרחם כבדיקת סקר לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם" ושאושר בדצמבר 2004. בסעיף 3 של נייר העמדה נכתב "בישראל יש צורך בסקר רוטיני על ידי משטח צוואר הרחם החל מגיל 25 בתדירות תלת שנתית".
מטרת המאמר שלהלן הוא לסתור את הנימוקים לצורך בסריקה שגרתית ((screening בישראל שהוצגו בפרסום הנ"ל ולהדגיש עובדות אפידמיולוגיות אחדות בקשר לסרטן צוואר הרחם בקרב הנשים בישראל.
1. ההיארעות של סרטן צוואר הרחם בישראל היא מהנמוכות בעולם היא לא השתנתה מזה שנים רבות  ונעה בסביבות 5/100,000 נשים בלבד. הפרסום הנ"ל אמנם אינו סותר עובדה זו אך הנימוק לצורך בסריקה לדעת המחברים הוא שהתמותה מהמחלה לא ירדה. וכי למה יש לצפות לירידה בתמותה אם לא חלה ירידה בהיארעות? המחברים אינם מסבירים סוגיה זו. הם רק מציינים שבארצות בהן חלה ירידה בהיארעות חלה גם ירידה בתמותה, וזה מובן מאליו.
2. נימוק אחר שמועלה ע"י המחברים הוא שישנה עליה בהיארעות של CIN3 בישראל. אמנם הייתה עליה כזו בין השנים 1990 לשנת 2000. החל משנת 2000 ההיארעות התייצבה ומספר המקרים החדשים המתגלים מידי שנה הוא פחות או יותר קבוע. בשנים 2002, 2003 ו- 2004, לדוגמא, נתגלו, על פי הנתונים במרכז הישראלי לרישום סרטן (1) 380, 396 ו- 372 מקרים חדשים של CIN3 בהתאמה. בנוסף לכך המעבר בין CIN3 לסרטן פולשני בקרב יהודיות הוא בשיעור נמוך יותר מאשר אצל לא יהודיות מסיבה לא ברורה.
אם כן, גם הנימוק של עליה בשכיחות CIN3 לא צריך להיות עילה לסריקה המונית לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם בישראל.
3. נימוק נוסף לצורך בסריקה, לדעת המחברים הוא שאי אפשר להגדיר קבוצה בסיכון גבוה לסרטן צוואר הרחם בקרב נשים בישראל, כלשונם לא "לפי מוצא אתני, אזורי מגורים או גורמי סיכון רפואיים" . נימוק זה מסתמך על שני פרסומים (2,3). אחד המאמרים האלה (2) מדווח על השכיחות של ממצאים ציטולוגיים בלתי תקינים בקרב קרוב ל- 300.000 נשים שהמשטחים הציטולוגיים שלהם נבדקו במעבדה אחת משך 10 שנים. נמצא שבקרב נשים אלה השיעור של-  H-SIL היה 0.29%. המאמר לא חקר זיהוי קבוצות סיכון וכלל אינו דן בגורמי סיכון מלבד העובדה שהשכיחות של CIN3 הייתה גבוה יותר בגילאים שבין 30 ל-39. במאמר זה לא נבדק המוצא האתני, לא אזור המגורים ולא גורמים רפואיים. המאמר השני (3) עליו מבססים המחברים את טענתם שאי אפשר להגדיר קבוצה בסיכון גבוה בישראל פורסם כדיון של "שולחן עגול" ב- Ob/Gyn Update  בשנת 1991. עיקר הדיון עסק בצורך בסריקה בקרב הנשים בישראל. אין בדיון שום נתונים או טענה על היעדר קבוצות בסיכון גבוה לחלות בסרטן צוואר הרחם בישראל.
יתר על כן בשני המאמרים האלה מוצהר בצורה חד משמעית ושאינה משתמעת לשתי פנים שאין צורך בסריקה ציטולוגית שגרתית לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם בישראל.
ההצהרה שאי אפשר להגדיר קבוצות סיכון בקרב הנשים בישראל מבוססת לכן על ציטוט שגוי של שני פרסומים שאינם דנים כלל בנושא זה.
בקשר לטענה שאי אפשר להגדיר קבוצת סיכון בהתאם לקבוצה אתנית יש להדגיש שפעמים חוזרות נמצא במחקרים שהתבססו על כלל אוכלוסיית ישראל, שילידות צפון אפריקה הן בסיכון גבוה לסרטן צוואר הרחם (4,5,6). בנוסף לכך נמצא שהשכיחות של פולימורפיזם הומוזיגוטי של ארגינין בקודון 72 בגן p53, המהווה גורם סיכון מובהק לסרטן צוואר הרחם, שכיח יותר בקרב ילידות צפון אפריקה בהשוואה ליתר העדות (7,8). אם אמנם גורם גנטי זה הוא נכון אזי אפשר לצפות שפולימורפיזם זה יהיה קיים גם אצל ילידות הארץ ממוצא צפון אפריקאי ועל כן גם הן בסיכון גבוה. לפני שנים רבות נחקרו גם גורמי סיכון אחרים אצל יהודיות ונמצא שהם אינם שונים מאשר אצל לא יהודיות (9,10) הווה אומר גיל צעיר של תחילת יחסי מין, ריבוי בני זוג ומצב כלכלי-חברתי נמוך.
בסיכום: כל הנימוקים שהועלו לצורך בסריקה, אינם ברי תוקף: אין סיבה לצפות לירידה בתמותה מסרטן צוואר הרחם, אין עליה ב- CIN3, ואפשר להגדיר קבוצות בסיכון גבוה לחלות במחלה בקרב נשים בישראל.
ההצהרה הגורפת  בסעיף 3 של נייר העמדה 7 של האיגוד אין לה על מה להתבסס.
עמדה זו מנוגדת לנייר העמדה של המועצה הלאומית לאונקולוגיה, למניעה ולגילוי מוקדם של סרטן מטעם משרד הבריאות (ינואר 2004) בו נכתב "אין הצדקה לבצע בדיקות סריקה לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם באוכלוסיית הנשים בסיכון רגיל". כמו כן נכתב שם שיש "לבצע בדיקת משטח מצוואר הרחם אחת ל-3 שנים לאחר תחילת קיום יחסי מין בנשים בסיכון גבוה". מוגדרת שם גם קבוצת הנשים בסיכון גבוה. 
יש יותר ממיליון נשים בישראל בגילאים שבין 25 ל- 64. האם ישנה עלות תועלת בסריקה חוזרת של מספר כה גדול של נשים בכדי לגלות 150 מקרים של סרטן צוואר רחם? מידי שנה מאובחנות בישראל כ- 4,000 נשים אם סרטן השד. במה צריך הממסד הרפואי להשקיע את המשאבים המוגבלים שלו? בגילוי סרטן השד או בגילוי המספר המצומצם של סרטן צוואר הרחם?
ברצוני להדגיש שאני בעד ביצוע משטחים ציטולוגיים של צוואר הרחם, למרות החסרונות הרבים של הבדיקה, אצל נשים בסיכון. את הקבוצה הזו אפשר לגלות ע"י לקיחת אנמנזה רפואית פשוטה. אני מתנגד בצורה נחרצת להנהגת סריקה המונית חוזרת של כלל הנשים בישראל כמדיניות של הממסד הרפואי. רפואה היא מקצוע חופשי וכל רופא רשאי לנהוג לטובת המטופלות שלו כראות עיניו. כמובן שגם כל אישה רשאית לבקש ביצוע של כל בדיקה גם אם היא אינה בעלת יעילות תועלת. אך חובה על המדיניות של הממסד הרפואי להיות מבוססת על שיקולים של טובת כלל האוכלוסייה.
אין ספק שנייר העמדה של האיגוד נכתב בהשראת חברי "החברה לקולפוסקופיה ופתולוגיה צווארית בישראל". אם כל הכבוד לאיגוד למיילדות וגינקולוגיה ולחברה לקולפוסקופיה  מן הראוי היה שלא יביעו עמדה מנקודת ראות גינקולוגית צרה בסוגיה שיש לה משמעות לאומית ומדיקו-לגלית.
אני קורא לשנות את נייר העמדה ולהתאימו לצרכים ולנתונים בישראל.

 References.
1. Bar-Chana M. Director, Central Israel Cancer Registry. Personal communication.
2. Sadan O, Schejter E, Ginat S, Bachar R Boaz M, Menczer J, Glezerman M.
    Premalignant lesions of the uterine cervix in a large cohort of Israeli Jewish women. 
     Arch Gynecol Obstet. 2004 2;69:188-191.
3. Ben Baruch G., Beller U, Slaiter P, Factor I. Cervical Cancer in Israel. Obstet Gyn
    Update. 1991; 4:9-18.
4. Modan B, Sharon Z, Shani M, Sheba C. A comparison of some epidemiological
    aspects of cervical and endometrial carcinoma. Pathol Microbiol (Basel).1970;
    35:192-197. 
5. Sharon Z, Shani M, Modan B. Clinicoepidemiologic study of uterine cancer.
    Comparative aspects of the endometrial and cervical sites.Obstet Gynecol. 1977;
    50:536-540. 
6. Menczer J, Modan B, Oelsner G, Sharon Z, Steintiz R, Sampson S.
    Adenocarcinoma of the uterine cervix in Jewish women: a distinct epidemiological  
     entity. Cancer1978; 41:2464-2467.
 7. Arbel-Alon S, Menczer J, Feldman N, Glezerman M, Yeremin L, Friedman E.
     Codon 72 polymorphism of p53 in Israeli Jewish cervical cancer patients and
      healthy women. Int J Gynecol Cancer. 2002;12:741-744.
 8.  Menczer J. The low incidence of cervical cancer in Jewishwomen. Has the puzzle
      finally been solved? IMAJ (Isr Med Assoc J) 2003;5:120-123. 
 9. Martin CE.Marital and coital factors in cervical cancer. Am J Publ Health
     1967;57:804-814                 
10. Pridan H, Lilienfeld AM. Carcinoma of the cervix in Jewish women in Israel,
       1960-67. An epidemiological study. Isr J Med Sci. 1971;7:1465-1470.

 תגובה ל"דעה אישית" של פרופ\ מנצ\ר
פרופ\ יעקב בורנשטיין, ד"ר אדוארדו שכטר


נפתח בסיפא: בסיום טענתו העיקרית הציב פרופ\ מנצ\ר סימן שאלה – "האם יש עלות תועלת בסקירה חוזרת ...?" מסתבר שחישוב כזה לא נערך על ידי המועצה הלאומית לאונקולוגיה בעת שחבריה קיבלו את עמדתו של פרופ\ מנצ\ר שאין עלות תועלת בביצוע סקר פאפ! מכאן שהעמדה כנגד בצוע משטחי פאפ רוטיני כאילו כביכול אינם מוצדקים מבחינה כלכלית אינם מבוססים על חישוב מעמיק אלא על מראית עין של מחיר גבוה.
אציין כאן כי חישוב זה כן נערך לאחרונה על ידי תת-ועדה של המועצה הלאומית למיילדות וגינקולוגיה בה היו חברים דר\ גרי גינזברג – הכלכלן של משרד הבריאות, דר\ מנחם פישר ואנוכי (פרופ\ יעקב בורנשטיין). אני מצרף אותו כנספח. הועדה הוקמה לצורך חישובי עלות תועלת של כל השיטות לאיתור ומניעת סרטן צוואר הרחם, בהקשר לדיון בהכנסת החיסון נגד סרטן צוואר הרחם לישראל. החישוב מתבסס על מודל מוכח של הארגון העולמי לבריאות , הנקרא Population Model (POPMOD) for cervical cancer והוא מחושב בשיטה המודרנית של עלות לכל שנת חיים איכותית המושגת על ידי הטכנולוגיה. שיטה זו נמצאת בשימוש בחישובי סל התרופות. היא לוקחת בחשבון את כל העלויות בביצוע משטחי פאפ, פענוחם והטיפול הכרוך בנשים עם משטחים פתולוגיים, על פי נתונים מעודכנים מישראל. הועדה מצאה כי סקר פאפ אחת לשלש שנים בין גיל 20 ל 65 הוא כבר בעל ערך עלות תועלת מוכח במדינת ישראל.
אם כך, במידה שיש מקום לשנות את נייר העמדה של האיגוד הגינקולוגי, הרי זה בכוון הרחבת טווח הגילים המומלץ כיום - בין 25 עד 60 לטווח רחב יותר, בין גיל 20 ל 65. כמו כן יש לקרוא למועצה הלאומית לאונקולוגיה שטענה כי אין יחס עלות תועלת לסקר תלת-שנתי רוטיני, לשנות את המלצתה שנכתבה למעשה ללא חישוב עלות תועלת.

להלן תגובה ליתר הסעיפים שהעלה פרופ\ מנצ\ר:
1. בעולם המערבי כולו יש ירידה בתמותה מסרטן צוואר הרחם וללא קשר להיארעות בארצות השונות. זאת מסיבות שונות, כמו שיטות טיפול חדשות, אך גם עקב גילוי הממאירות בשלבים מוקדמים יותר (1). בישראל אין ירידה כזו. השאיפה כמובן היא להוריד את התמותה גם בישראל ולא לשקוט על השמרים.
2. בישראל אין חובת דווח עלCIN II  , בעוד שכיום ברור כי מבחינה קלינית הוא בעל אותו משמעות כמו CIN III  ומהווה פרקורסור לסרטן צוואר הרחם ועל כן הטיפול בו רצוי ונעשה על ידי כריתת לולאה מצוואר הרחם (2). לכן גם נכלל ביחד עם CIN III  באותה דרגה ציטולוגית -  High grade squamous intraepithelial lesion.
הערכה על פי סקר שנתי שמבצעת החברה לקולפוסקופיה היא שמתבצעות בארץ מעל ל 1800 כריתות לולאה בשנה. רובן עקב CIN II-III (3).
3. הגישה לבצע סקר על פי קבוצות סיכון אינה מקובלת יותר על ידי האפידמיולוגים המובילים בעולם ויש על כך ספרות ענפה (4) מעבר לזו שצוטטה במאמרנו הקודם. אשר להגדרת קבוצות סיכון בישראל: העלייה המסיבית מצפון אפריקה הסתיימה לפני שנים רבות ואצל בנותיהן של העולות מצפון אפריקה אין סיכון יתר להתפתחות סרטן צוואר הרחם. כך שאין למוצא זה משמעות כגורם סיכון כיום. אשר להגדרת גיל צעיר לקיום יחסים וריבוי בני זוג, ידוע כיום כי הם אינם גורמי סיכון עצמאיים אלא משתנים המשקפים סיכוי מוגבר להדבקות בנגיף הפפילומה האנושי. קשה להניח שניתן על ידי "אנמנזה רפואית פשוטה" לאתר כל מי שהחלו לקיים יחסים מוקדם או אלו שיש להן מספר רב של בני זוג, שכן דווקא אלו שבקבוצת הסיכון לא יודו בכך. בנוסף – תחילת קיום יחסי מין מוקדם מוגדר על ידי ארגון הבריאות העולמי כלפני גיל 17; ריבוי בני זוג מוגדר על ידי ארגון הבריאות העולמי כיותר משני פרטנרים במהלך חיי האשה (5,6), כך שקבוצות הסיכון חופפות ממילא לחלק גדול מהאוכלוסייה וההבדל בין הגישות במילא מינימלי. יותר מזאת, גם מצב כלכלי – חברתי נמוך מוזכר על ידי פרופ\ מנצ\ר כגורם סיכון. דווקא בנות אלו לא יגיעו באופן יזום למרפאה לבקש משטח פאפ רוטיני ורק סקירה רוטינית עשויה לאתר מקרי טרום סרטן אצלן (7).
אשר להבדל בין המלצת נייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה ו"נייר העמדה של המועצה הלאומית לאונקולוגיה"; יש לציין כי המועצות הלאומיות מייעצות למנכ"ל משרד הבריאות אם לממן את בדיקות הסקר מתקציב ממשלתי ואינן מיועדות ולא  לשמש הנחיות לציבור הרופאים ככלל. אין החלטותיהן בגדר נייר עמדה של איגוד מקצועי. לעיתים אף דעות האיגוד המקצועי והמועצה הלאומית מנוגדות. חברי המועצה הלאומית הם נציגי קופות חולים או שמונו מטעם משרד הבריאות. חלק מהם כבר אינם רופאים פעילים. לעומת זאת, מועצת ניירות עמדה של האיגוד כוללת מנהלי מחלקות וחברות מדעיות פעילים. בישיבת מליאת ועדת ניירות עמדה בה אושר נייר עמדה זה הובאה לדיון על ידינו באופן ברור גם הדעה המיוצגת על ידי פרופ\ מנצ\ר והיא נדחתה מהסיבות המובאות למעלה ומאחר ההמלצות בנייר העמדה מתייחסות לביצוע פאפ "אופורטוניסטי" בנשים המבקרות אצל רופא הנשים הראשוני. מאחר שאין חדש בטענותיו, אין טעם לפתוח את נייר העמדה לדיון חוזר.
 כפי שהזכרנו במאמר הראשון, משטחי פאפ מבוצעים כבר על חשבון סל השירותים במסגרת קופות החולים בין גיל 35 ל 54, אחת לשלש שנים. סך משטחים אלו ובנוסף בדיקות פאפ פרטיות, מביא לכך שכיום כבר מבוצעים מדי שנה מעל 200,000 משטחי פאפ בשנה, כלומר יותר מ 600,000 בשלש שנים. יש להבין שלמרות מספר משטחים זה, עדיין מתגלים מדי שלש שנים 450-480 מקרי סרטן צוואר רחם חדשים. ביטול בצוע סקר רוטיני, עלול להעלות מספר מקרי סרטן צוואר הרחם מעבר למספר המתגלה כיום, ואנו בטוחים שפרופ\ מנצ\ר לא מעונין בכך.

נספח
Cost Utility Analysis of Vaccination against HPV in Israel
Ginsberg G.M1. Fisher M2, Ben-Shahar I3 Bornstein J4
)Submitted for publication to LANCET 2007)

הסבר: החישוב המודרני של יחס עלות יעילות מחשיב כבעל יחס מקובל כל מה שעולה פחות משלש פעמים ערך תוצר לאומי גלמי לנפש (כ 60,000 דולר בישראל) עבור שנת חיים איכותית Cost per QALY

Cost Utility Ratios of Screening, Prevention and Treatment of Cervical Cancer in Israel
 
 
COSTS
COSTS
COSTS
 
 
 
 
 
 
 
 
Screening
Program
 
TOTAL
QALYS
 COST per
 
Very
INTERVENTION
Target
 &/or
&
Treatment
COSTS
Saved
 QALY
Cost
Cost
 
Ages
Vaccination
Training
 
 (NIS)
 (b)
 (NIS)
 (US$)
 Effective
 
 
 
 
 
 (a)
 
 (c)
 (c,d)
 
Current Scenario (e)
 
223,401,342
85,721,228
123,724,506
432,847,075
19,629
22,052
$5,128
yes
Yes
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Annual PAP smear
20-65
697,067,544
515,742,505
110,304,492
1,323,114,542
22,660
293,691
$68,300
no
No
Tri-annual PAP smear
20-65
433,678,436
196,360,791
113,296,779
743,336,006
22,062
127,620
$29,679
yes
no
Penta annual PAP
20-65
301,795,963
126,647,456
116,738,985
545,182,404
21,311
66,754
$15,524
yes
Yes
Pap smear
35,40,45
142,148,003
51,170,265
123,735,907
317,054,175
20,939
(f)
(f)
no
No
Pap smear
40
52,994,739
28,396,882
128,623,299
210,014,920
18,342
(g)
(g)
no
No



LeftSide