|
תקציר
כאשר מוצאים באקראי רמות גבוהות של האנזים CK בנסיוב בבדיקות חוזרות, מודאגים הרופא, הנבדק ובני משפחתו בשל האפשרות של מחלת שרירים וכן מן האפשרות שמחלה זו היא תורשתית. ידוע כיום שחלק מן הנבדקים הא-סימפטומטים שאצלם תועדה רמה גבוהה של CK, לוקים בצורה המשפחתית הטבה של Familial HyperCKemia. האבחנה במקרים אלו פשוטה יחסית ואינה מצדיקה במרבית המקרים בהלה, בדיקות חודרניות ומעקב ממושך.
הקדמה
מאז שבדיקת רמת CK בנסיוב הפכה לחלק בלתי נפרד מבדיקות הדם השגרתיות, עלתה השכיחות של גילוי ערכי CK מוגברים בפרטים באוכלוסייה שאינם סובלים מתסמינים שריריים. הזדקקותם של מבוגרים רבים לתרופות מקבוצת הסטטינים ושל מתבגרים לתרופות, כמו רואקיוטן, לטיפול בפצעי בגרות הגדילה משמעותית את מספר הנבדקים לפעילות אנזים זה. גילוי רמות CK גבוהות בבדיקה חוזרת יוביל בעקבותיו במקרה הטוב המלצה לחדול מפעילות ספורטיבית כדי לחזור על הבדיקה ובמקרה הרע לבדיקות חודרניות כמו EMG וביופסיית שריר. הנבדקים שבינתיים הספיקו להתייעץ עם רופא אחר או לגלוש באינטרנט, ייחשפו למידע מגוון כשאין בידם להבדיל בין נכון לשגוי, וחלקם ייתקפו חרדה לגורלם ולגורל צאצאיהם למקרא האפשרות שהם לוקים בניוון שרירים תורשתי. אחרים יחזרו על בדיקות CK תקופתיות במשך שנים כשהם חרדים לכל תנודה בתוצאה. אם הממצא הזה קיים אצל מתבגרים, יש לו משמעויות בעת גיוסם. אף שלמיטב ידיעתי רופאי חיל הרפואה די בקיאים בנושא, קורה לא אחת שצעיר כזה "מטורטר" לא מעט בשל כך.
מטרתה של סקירה זו לעדכן את הקורא ולהדריכו באשר לגישה הנכונה למקרים לא נדירים אלו.
Persistent Elevation of Serum Creatine Kinase
CK ממקור שריר (CK-MM) הוא האיזואנזים העיקרי של של CK הנמדד בנסיוב, ולכן מוצאים רמות מוגברות של CK בחולים עם מיופתיות הסובלים מחולשת שרירים. כמו כן, ייתכן שאלו יהיו חולים במצב פרה-קליני או סוב-קליני של מיופתיה, נשאים של Dystophynopathy, חולים הלוקים בתת-תריסיות,
תת-פעילות של בלוטות הפראתירואיד, חשיפה לסטטינים, תרופות אחרות ולרעלים שונים, כמו אלכוהול. כאשר מוצאים רמה גבוהה של CK בנסיוב אצל נבדק א-סימפטומטי, יוגדר המצב כ-Asymptomatic or Isolated HyperCKemia ולאחר בירור שישלול את הגורמים שהוזכרו לעיל, תשונה ההגדרה
ל-Idiopathic HyperCKemia.
עד 2006 פורסמו בספרות הרפואית כ-200 מקרים כאלו, ברובם תיאורי מקרים בודדים עם מגוון של אבחנות. בשנת 2006 פורסמו שלוש עבודות הדנות בסדרות גדולות יחסית של חולים לא תסמיניים או בעלי תסמינים מזעריים שאצלם נמצאו ערכי CK מוגברים זמן ממושך. שתיים מן העבודות התבססו על ממצאי ביופסיית שריר בלבד, ואילו עבודה אחת התייחסה גם להיבטים משפחתיים וגנטיים. בעבודה של Fernandez וחבריו (1) נסקרו באופן רטרוספקטיבי ביופסיות שריר שנלקחו מ-74 גברים
ו-30 נשים בגילים 79-4 שנים, ביניהם 13 ילדים עם רמות CK מעל ל-500 יח\ בין-לאומיות לליטר, והערך העליון התקין היה 10-176. 50 מן החולים היו חסרי תסמינים ובאחרים תועדו כאבים ועוויתות שרירים או התעייפות מהירה. המקרים נבחרו לאחר שנשללו הסיבות הידועות לעליית CK שצוינו לעיל. הביופסיות נצבעו בצביעות היסטוכימיות מקובלות, בצביעות אימונוהיסטוכימיות לדיסטרופינים 1-3, דיספרלין, דיסטרוגליקן, Caveolin-3 ובשיטת Wesern Blot ל-Calpain בשל העובדה שפגם בחלבוני ממברנה אלו יכול להתבטא רק בעליית CK לא תסמינית. נמצא כי 21 ביופסיות מתוך כלל ה-104 היו בגדר התקין. מבין 83 הביופסיות הלא תקינות ניתן היה להגיע לאבחנה סופית רק ב-57, ובמרביתן נמצאו מחלות אגירת גליקוגן מסוגים שונים. בשכיחות נמוכה יותר נמצאו פגמים בדיסטרופין, ולאחריהם פגמים בחלבוני הממברנה האחרים שנזכרו וכן מחלות שריר דלקתיות. ממצאים שונים במקצת דווחו מהארץ בעבודה שנערכה כמעט באותן השיטות על ידי Dabby וחבריו (2) אשר דנה ב-40 חולים עם רמת CK מוגברת שהופנו לביופסיית שריר. כל החולים מילאו את הדרישות שצוינו בעבודה שצוטטה לעיל, ונוסף על כך, לא סבלו ממחלות אנדוקריניות, מטבוליות, נוירולוגיות, המטולוגיות או ממאירות וכן לא היו מכורים לאלכוהול. בדיקות EMG נערכו ל-27 חולים בלבד, והעיבוד של ביופסיית השריר היה דומה, אם כי לא נערכו בדיקות, כמו Western Blot או AND Genomic ל-Calpain-3. גם בעבודה זאת, היה רוב לגברים (30/40). שליש מן החולים היו בגיל נמוך מ-20 שנה, כך שזו הייתה למעשה אוכלוסייה הטרוגנית של חולים צעירים יחסית בהשוואה לאוכלוסייה של העבודה הקודמת (גיל ממוצע 27 שנים). כמחצית מהחולים היו תסמיניים, מרביתם עם כאבי שרירים לא ספציפיים. EMG היה לא תקין ב-30% מהחולים וממצאים היסטוכימיים חריגים בביופסיית השריר נמצאו ב-55% כאשר ב-3/40 מהביופסיות נמצא ביטוי לא תקין של דיסטרופין. לא הייתה התאמה בין ממצאים חריגים ב-EMG לבין ממצאי הביופסיות. העבודה היסודית והמקיפה ביותר נערכה על ידי Cappaso וחבריה (3). הם סקרו את התיקים הרפואיים של 1,100 חולים במחלה נוירומוסקולרית שהיו בטיפולם במהלך 11 שנים קודמות לסקר כדי לאתר חולים עם KCI (Idiopathic HyperCKemia) שהוגדרו ככאלה שאצלם תועדה לפחות פעמיים רמת CK גבוהה לפחות פי שניים מהערך התקין העליון בדגימת דם שנלקחה לאחר 72 שעות לפחות ללא פעילות גופנית מאומצת. הבדיקה הנוירולוגית הייתה תקינה, ללא עדות לחשיפה לתרופות מעלות CK וללא תולדות של כאבים או עוויתות שריר לאחר מאמץ, אירועים של שתן אדום (מיוגלובינוריה), תולדות משפחה של מחלה נוירומוסקולרית או היפרתרמיה ממאירה, סטייה ברמת האלקטרוליטים או בתפקודי בלוטת התריס בנסיוב, סטייה בבדיקה האלקטרודיאגנוסטית (זמני הולכה עצבית ואלקטרומיוגרפיה במחט), ביופסיית שריר תקינה או עם שינויים מזעריים בלתי ספציפיים וצביעה תקינה לדיסטרופין. בדרך זו אותרו 42 חולים שהוגדרו כ-Probable ICK. ביופסיות השריר של חולים אלו אותרו ועברו מחדש עיבוד שגרתי והיסטוכימי מגוון. כמו כן, נעשה שימוש באימונוהיסטוכימיה מתוחכמת ועדכנית. לאחר שנגרעו 4/42 בשל העובדה כי לא נותר שייר מביופסיית השריר המאפשר עיבוד מחדש ו-4 אחרים בשל ביטוי חסר של Calpain-3 בטכניקת Western Blot, נותרו 34 חולים שמילאו את הדרישה לאבחנה חד-משמעית של ICK. ב-28 מבין 34 החולים נמסרו פרטים משפחתיים רלוונטיים.
ב-13/28 היה לפחות קרוב משפחה אחד עם CK מוגבר, משפחות אלו הוגדרו כ-Familial ICK ואילו 15 המקרים הנותרים הוגדרו
כ-ICK לא משפחתי. ב-13 משפחות מ-15 הנזכרות, נבדקה רמת CK אצל כל קרובי המשפחה מדרגה ראשונה ובחלק מאלו בדרגה שנייה, ובשתי המשפחות הנותרות נבדקו כל קרובי המשפחה מדרגה ראשונה, פרט לאחד. לאחר כל הבדיקות הללו עברו בני המשפחות סדרה ארוכה של בדיקות נוספות לאחר שחתמו על טופס הסכמה מודעת כנדרש. ב-13 המשפחות שהוגדרו כ-Familial ICK לא הייתה ידועה קרבת משפחה ביניהן. מבין בני המשפחה היו 41 עם CK מוגבר, ברובם גברים (68%). 5 דיווחו על כאבי שרירים מזעריים או חולשה מזערית. שבעה חולים ממשפחות שונות עברו הרדמה כללית ללא כל סיבוכים. בכל 41 הנבדקים לא נמצאה חולשת שרירים. רמת CK הייתה גבוהה פי 7.7-1.2 מהגבול העליון של הנורמה, ללא הבדל בין המינים.
ב-5 חולים תועדו ערכי CK מוגברים לפני הגיעם לגיל 15 שנים. שנים עשר מהנבדקים עברו הערכה חוזרת 8-2 שנים מאוחר יותר ללא שהיה שינוי ברמת ה-CK וללא סטייה בבדיקה הנוירולוגית, בדיקת כוח השרירים או ממצאי האלקטרומיוגרפיה במחט. מאילנות המשפחה עולה כי ב-8 משפחות הייתה העברה מזכר לזכר המרמזת על הורשה אוטוזומלית - דומיננטית וזאת בקו אחד עם התצפית שערכי CK היו מוגברים יותר בגברים ונטייה כזו נמצאה גם במקרים הבודדים שפורסמו קודם לכן.
מהנתונים שהובאו לעיל ניתן להסיק כי במקרים שבהם נמצא CK מוגבר אצל מספר בני משפחה שהם א-סימפטומטים ובדיקתם הנוירומוסקולרית תקינה, הסיכוי המרבי הוא שהם נגועים ב-Familial ICK, שהוא מצב שפיר עם פרוגנוזה מצוינת. עם זאת, קיים סיכוי נמוך מאוד לנגיעות במחלת שרירים אצל נשאים א-סימפטומטים, כמו נשאי מוטציות בגן המקדד ל-Caveolin-3 או ל-Dystrophin.
מסקנתם הסופית של Dabby וחבריו הייתה שהתועלת בביצוע ביופסיית שריר, מתוחכמת ככל שתהיה, באנשים
א-סימפטומטים עם ערכי CK מוגברים, היא מוגבלת. נראה לנו נכון לאמץ מסקנה זאת, על אחת כמה וכמה כאשר מדובר במקרים משפחתיים.
סיכום
שומה עלינו כרופאים המטפלים באנשים שאצלם התגלה ערך מוגבר של CK לבצע אנמנזה מפורטת לפי הקווים המנחים שנזכרו לעיל, לבדוק את כל בני המשפחה בדרגת קרבה ראשונה כדי לאתר את המקרים המשפחתיים, ולהסתפק בכך אם אכן נתגלו כאלו. אין טעם לעקוב תקופתית אחרי ערכי CK, ומובן שבאותם המקרים אין צורך ולא תועלת בבדיקות חודרניות, כמו EMG או ביופסיית שריר. הגישה תהיה שונה במקרים לא משפחתיים, והעיבוד יהיה בהתאם לתמונה הקלינית. חשוב להזכיר כי בארץ, כמו בארצות אחרות, הגבול העליון של הערכים התקינים של CK, שלפיהם נאתר את הפרטים באוכלוסייה עם רמות מוגברות של CK תלוי מאוד באוכלוסייה הנבדקת, בגיל, בעיסוק, בהרגלים, כמו צריכת אלכוהול ועישון, במשקל, במסת השריר ובמין. בעבודתם של לב וחבריו, שבדקה את רמת ה-CK במתגייסים לשרות חובה בצה"ל (4) נבדקו 428 בנים ו-540 בנות והגבול העליון התקין של CK נקבע כ-200 לבנים ו-170 לבנות. נמצא כי ב-18.9% מהבנים וב-%4.6 מהבנות היו ערכי CK גבוהים מהגבול העליון של הנורמה שצוין לעיל. נמצא יחס ישר בין ערכי CK מוגברים לצריכת אלכוהול אצל הבנים. ערכי החציון הממוצע Median)) היו 532 יח\ לליטר בבנים ו-248 בבנות. ממצאים דומים דווחו לאחרונה בהולנד (5) ובאוכלוסיות אתניות אחרות.
References
1. Fernandez C, de Paula MA, Figarella–Branger D, et al. Diagnostic evaluation of clinically normal subjects with chronic hyperCKemia. Neurology
2006;66:1585-1587
2. Dabby R, Sadeh M, Herman O, et al. Asymptomatic or minimally symptomatic hyperCKemia: Histopathologic correlates. Isr Med Assoc J 2006;8:110-113
3. Capasso M, DeAngelis MV, DiMuzio A, et al. Familial idiopathic hyper-ck-emia: An under recognized condition. Muscle Nerve 2006;33:760-765
4. Lev EI, Tur-Kaspa I, Ashkenazy I, et al. Distribution of serum creatine kinase activity in young healthy persons. Clin Chem Acta 1999;279:107-115
5. Brewster LM, Mairuhu G, Sturk A, et al. Distribution of creatine kinase in the general population: Implications for statin therapy. Amr Heart J
2007;154:655-661
|