הטיפול בהיפרגליקמיה וסוכרת בחולים מאושפזים

הטיפול בהיפרגליקמיה וסוכרת בחולים מאושפזים
ד"ר רועי אלדור, פרופ’ גיל ליבוביץ' - השירות האנדוקרינולוגי והיחידה לסוכרת, האגף הפנימי, הדסה עין כרם, ירושלים


תקציר
היפרגליקמיה היא ההפרעה המטבולית השכיחה ביותר בחולים מאושפזים. היא מאיצה תהליכי מחלה, ונמצאה כקשורה בעלייה בתחלואה ובתמותה בתקופת האשפוז. השאלה אם איזון ערכי הסוכר באשפוז ישפיע על תמותה ועל תחלואה נבדק במספר מחקרים גדולים, אך הנושא עדיין שנוי במחלוקת. במאמר זה נסקור את המחקרים הגדולים שפורסמו, ונציג תוכנית חדשה לאיזון סוכרת באשפוז המבוססת על העדויות הקיימות.
היפרגליקמיה היא ההפרעה המטבולית השכיחה ביותר בחולים מאושפזים (1). היא אינה ייחודית לחולים הידועים כסובלים מסוכרת. מחקרים רבים תיעדו היפרגליקמיה בחולים ללא אבחנה קודמת של סוכרת, שהיא משנית לסטרס הנובע מהמחלה החריפה או כביטוי לסוכרת קיימת שלא אובחנה לפני האשפוז (1). נוסף על כך, חולים הידועים כסובלים מסוכרת, מתאשפזים יותר (2). עד 25% מכלל החולים המאושפזים סובלים מסוכרת (3).

היפרגליקמיה משפיעה על תהליכי מחלה
ערכי סוכר גבוהים בחולה מאושפז תורמים לתהליכי מחלה רבים. במעבדה נמצאו מנגנונים רבים שדרכם היפרגליקמיה מחמירה ומאיצה תהליכי מחלה במגוון מערכות בגוף.
במערכת החיסון נמצא כי ערכי סוכר גבוהים גרמו פגיעה ביכולת הפגוציטוזיס של מאקרופגים, ירידה בנדידה, הידבקות, פאגוציטוזיס, ייצור רדיקלים חופשיים והרג חיידקים בנויטרופילים ומונוציטים, גליקציה של נוגדנים ושינוי באוכלוסיית הלימפוציטים. הפרעה בתפקוד המערכת החיסונית נצפתה כאשר רמות הסוכר גבוהות מ-200 מ"ג%, והייתה הפיכה עם הורדת ערכי הסוכר (3). ממצאים דומים נמצאו בחולים סוכרתיים שאינם מאוזנים (4). במערכת הקרדיו-וסקולרית גרמה היפרגליקמיה עליית לחץ דם, פגיעה בתפקוד אנדותל, פגיעה ב-Preconditioning לבבי לאחר איסכמיה (ובכך להגדלת שטח האוטם) ולמוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס) של קרדיומיוציטים (5). במנגנון הקרישה גורמת היפרגליקמיה למצב פרוטרומבוטי דרך הפעלת טסיות, ירידה בפעילות הפיברינוליטית, עלייה בטרומבוקסן, ב-PAI-1 ובפקטור וון וילברנד ועלייה בצמיגות הדם (6). פרט לכך נמצא קשר בין היפרגליקמיה לעלייה ברמת ציטוקינים פרואינפלמטוריים רבים ולעלייה בייצור רדיקלים חימצוניים המזרזים תהליכי מחלה והרס רקמה (7).
תהליכים אלו נמצאו הן באדם והן במודלים מעבדתיים שונים, והובילו חוקרים לבחון אם תופעות אלו אכן משפיעות על תחלואה ועל תמותה בחולים מאושפזים.

היפרגליקמיה קשורה בתחלואה ובתמותה באשפוז
אין ספור מחקרים מצביעים על תמותה ועל תחלואה גבוהים יותר בחולים הסובלים מסוכרת או מהיפרגליקמיה במהלך האשפוז. בחולים לאחר ניתוח, ערכי סוכר גבוהים מ-220 מ"ג% נמצאו כמנבאים סיכון מוגבר פי 2.7 לזיהום בכלל ופי 5.7 לזיהום בתר ניתוחי חמור (8). היפרגליקמיה בקבלה לאשפוז למחלקה הפנימית או הכירורגית, (כבר בערכים הגבוהים מ-127מ"ג%) נמצאה כגורם המנבא תמותה עד פי 18 בחולים שלא אובחנו קודם לכן כסוכרתיים ופי 2.7 בחולים סוכרתיים. נוסף על כך, היפרגליקמיה באשפוז כרוכה במשך אשפוז ארוך יותר ובשכיחות גבוהה יותר של אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ ובמחלקות סיעודיות לאחר השחרור (1). היפרגליקמיה נמצאה כמנבאת תמותה ואי ספיקת לב בחולים לאחר התקף לב, במיוחד בחולים שלא היו ידועים לפני כן כסוכרתיים (9). ממצאים דומים נמצאו גם בחולים לאחר שבץ מוחי (10) ובחולים המאושפזים בטיפול נמרץ (11).



הטיפול בהיפרגליקמיה באשפוז
ממצאים אלו מעידים על קשר נסיבתי בלבד בין ערכי הסוכר לתוצאות המחלה. השאלה אם איזון ערכי הסוכר באשפוז ישפיע על תמותה ותחלואה נבדק במספר מחקרים גדולים, אך הנושא עדיין שנוי במחלוקת. נוסף על כך, איזון סוכר כרוך בטיפול אינטנסיבי, לרוב באינסולין, דורש זמן ומאמץ מצד הצוות המטפל ומסכן את החולה באירועי היפוגליקמיה.

טיפול בחולים לאחר התקף לב - מחקרי ה-DIGAMI
מספר מחקרים קטנים או תצפיתיים שבהם נמצא קשר בין הורדת ערכי הסוכר (לערכים סביב 150 מ"ג%) במחלקה לטיפול נמרץ לבבי לבין ירידה בתמותה ובתחלואה (12) הובילו למחקרי ה-DIGAMI (31). במחקר ה-IMAGID (Diabetes Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) הראשון טופלו כ-620 חולים סוכרתיים לאחר התקף לב בהזלפת אינסולין ובהמשך בזריקות אינסולין יומיות מרובות ((Multiple Injections למשך 3 חודשים, עם ירידת ערך הסוכר הממוצע מ-211 מ"ג% בקבוצת הביקורת ל-173 מ"ג% בקבוצת הטיפול. טיפול זה גרם לירידה של 29% בתמותה לאחר שנה, ונשאר משמעותי מבחינה סטטיסטית גם לאחר 5 שנים. כדי לברר את תרומתו היחסית של הטיפול האינטנסיבי בזמן האשפוז לעומת הטיפול לאחריו, בוצע ה-DIGAMI 2 (41). מחקר זה סבל ממספר פגמים ובהם אחוזי תמותה נמוכים מהצפוי בקבוצות הניסוי השונות (ומכאן חוסר יכולת להראות השפעה על תמותה בעקבות הטיפול) וערכי איזון בקבוצת הביקורת הקרובים מאוד לאלו שבקבוצת הניסוי. מסיבות אלו נכשל ה-DIGAMI 2 בהדגמת התוצאות שנצפו במחקר הראשון.

טיפול בחולים ביחידות טיפול נמרץ
מחקרים דומים בוצעו ביחידות לטיפול נמרץ. במחקר פרוספקטיבי קטן שבוצע במחלקה לניתוחי לב חזה, נמצא שאיזון סוכר הדוק (בזריקות או בהזלפה מתמשכת של אינסולין לווריד) גרמה לירידה בזיהומים, בתחלואה הקרדיו-וסקולרית ואף לירידה קטנה בתמותה (12). במקביל, במחקר פרוספקטיבי גדול שבוצע במחלקה לטיפול נמרץ כירורגי (שבה רוב החולים המאושפזים היו חולים לאחר נתוחי לב/חזה) ב-1,253 חולים, נצפה שאיזון הדוק של סוכר הדם בהזלפת אינסולין עד לערכים של 80 עד 110 מ"ג% הוריד באופן משמעותי את התמותה (בכ-42%) והתחלואה (ירידה באלח דם, צורך בדיאליזה, בהנשמה ובעירויי דם) (15). עיקר התרומה לירידה הנצפית הייתה באיזון חולים ששהו במחלקה מעל 5 ימים. ניסיון לשחזר הצלחה זו בעזרת אותו פרוטוקול גם במחלקה לטיפול נמרץ פנימי היה פחות מוצלח (16). בבחינת כלל אוכלוסיית החולים שנבדקו לא נמצאה השפעה משמעותית על התמותה, אך הייתה ירידה בתחלואה (כפי שבא לידי ביטוי בקיצור משך זמן ההנשמה וקיצור משך זמן האשפוז). בתת-קבוצת החולים ששהו במחלקה מעל 3 ימים נצפה אפקט של ירידה בתמותה, אך לא ניתן היה לחזות מראש אלו חולים יענו לקריטריון זה. נוסף על כך, בקבוצת החולים ששהו זמן קצר מ-3 ימים במחלקה, נצפתה עלייה קלה בתמותה (ללא מובהקות סטטיסטית).
ב-2 מחקרים גדולים אלו נצפתה עלייה משמעותית בהיארעות היפוגליקמיה בקבוצת האיזון הקפדני. חשוב לציין שהיפוגליקמיה היא מנבא עצמאי לתמותה ביחידות טיפול נמרץ (16).
מחקר גדול שתוצאותיו פורסמו לאחרונה הופסק בטרם עת מטעמי בטיחות. במחקר זה נבדקו 537 חולים שסבלו מאלח דם חמור (Severe Sepsis). לאחר 28 ימי מעקב נמצא שאיזון הדוק של סוכר הדם לערך ממוצע של 112 מ"ג% (לעומת 151 מ"ג% בקבוצת הביקורת), לא שינה את תמותת החולים, אך היה קשור ליותר אירועי היפוגליקמיה (ערכי סוכר הנמוכים מ-40 מ"ג% - 17% בקבוצת הטיפול לעומת 4.1% בקבוצת הביקורת) וליותר סיבוכים חמורים (Serious Adverse Events - 10.9% בקבוצת הטיפול לעומת 5.2% בקבוצת הביקורת) (17).
עם פרסום תוצאות המחקר בטיפול נמרץ כירורגי (ובטרם יציאת המחקרים הנוספים שתוארו), אימצו מרכזים רפואיים רבים את פרוטוקול האיזון ההדוק (ערכי סוכר של 80 מ"ג% עד 110 מ"ג%) בכל יחידות הטיפול הנמרץ בבתי החולים. מחקר שפורסם לאחרונה וסקר את תוצאות יישום הפרוטוקול במרכז רפואי אחד, מצא עלייה של 26% בתמותה, במיוחד בחולים כירורגים וחולים לאחר טראומה ובעיקר ב-3 ימי האשפוז הראשונים. תוצאה זו לא הייתה משמעותית מבחינה סטטיסטית. נוסף על כך, נמצאה עלייה של פי 4 בהיארעות היפוגליקמיה (18). בעקבות מחקר זה שונו ההנחיות לאיזון חולים באותו מרכז רפואי לערכי סוכר יעד של 110 מ"ג% עד 140 מ"ג%.
מחקר "עדין" יותר בוצע ב-800 חולים שאושפזו ביחידת טיפול נמרץ מעורבת (כירורגית ופנימית), ובו יעדי האיזון היו ערכי סוכר בדם הנמוכים מ-140מ"ג% שהושגו בעזרת זריקות תת-עוריות של אינסולין או הזלפה מתמשכת (כאשר ערכי הסוכר בדם היו גבוהים מ-200 מ"ג%). במחקר זה לא נצפתה עלייה באירועי היפוגליקמיה בקבוצת הטיפול. תוצאות מחקר זה הראו ירידה משמעותית בתמותה (29.3%) וכן בזיהומים, אי ספיקת כליות, צורך בקבלת מנות דם ומשך האשפוז בקבוצת הטיפול (19). עם זאת, מחקר זה לא היה כפול-סמיות וקבוצת הביקורת הורכבה מחולים שטופלו בבית החולים בטרם החלת פרוטוקול האיזון.

אופי הטיפול בחולים המאושפזים
בעקבות העבודות שתוארו כאן פורסמו הנחיות לטיפול בסוכרת ובהיפרגליקמיה באשפוז מטעם ה-American College of Endocrinology וה-American Diabetes Association . הנחיות אלו קובעות את יעד הטיפול בחולים המאושפזים בטיפול נמרץ ל-110 מ"ג% ובמחלקות האשפוז האחרות ל-126 מ"ג% בצום ונמוך מ-180 מ"ג% כשעתיים לאחר האוכל.
עם זאת, לדעתנו, לנוכח מיעוט העדויות בחולים מאושפזים ובהסתמך על תוצאות העבודות שתוארו לעיל, יעד האיזון בכלל המחלקות צריך להיות בין 110 מ"ג% ל-150 מ"ג%. אופן ההגעה המועדף ליעד זה הוא בטיפול באינסולין בשיטת ה-Basal/Bolus. במחקר שבוצע במוסדנו בחולי המחלקה הפנימית, מעבר לטיפול באינסולין בשיטה זו, בחולים שבהם סוכר הדם היה גבוה מ-200 מ"ג%, הוריד באופן משמעותי את רמות הסוכר באשפוז ללא סיכון מוגבר לאירועי היפוגליקמיה. טיפול זה נמצא כיעיל יותר משיטת ה-Sliding Scale המגיבה באופן ריאקטיבי לערכי סוכר גבוהים, וגורמת לתנודות בערכי הסוכר ובמינוני האינסולין (21). טיפול באינסולין הוא יעיל, מאפשר גמישות בטיפול (הן בשינוי המינון והן במשך פעילות התרופה) ונטול התוויות נגד הנפוצות באשפוז (כגון אי ספיקת כליה, אי ספיקת כבד וכד\).

תוכנית המועצה הלאומית לסוכרת
על סמך פרוטוקול הטיפול בהדסה ופרוטוקול טיפול דומה המיושם בהצלחה זה זמן במרכז הרפואי וולפסון (תוכנית "א.ס.א" שנכתבה על ידי ד"ר זהר לנדאו ופרופ\ חוליו וינשטיין) נבנתה והוצגה לאחרונה הצעה לתוכנית איזון סוכרת במחלקות האשפוז במועצה הלאומית לסוכרת. תוכנית זו מציעה (בתצורתה הראשונית, שטרם אושרה במועצה) יעד גלוקוז באשפוז נמוך מ-180 מ"ג% לאחר אוכל או בבדיקה אקראית ויעד איזון בצום נמוך מ-150 מ"ג%. התוכנית מדגישה את הצורך בניטור רמות סוכר בדם לפחות 4 פעמים ביום בחולה סוכרתי או הסובל מהיפרגליקמיה. הטיפול יתבסס על התרופות שאותן נטל החולה בביתו, אלא אם כן קיימת התוויית נגד או שערכי סוכר הדם בחולה חורגים מיעדי האיזון. במצב זה מומלץ מעבר לטיפול באינסולין בשיטת ה-Basal/Bolus או בהזלפה רציפה על פי מצב החולה (צום, מצב קריטי, ניתוחים, Diabetic Ketoacidosis, טיפול הזנה תוך ורידי - TPN - לידה וכד\). לנוכח הסיכון הכרוך בה הוגדרה רמת היפוגליקמיה כרמת סוכר הנמוכה מ-70 מ"ג% (בניגוד למחקרים רבים שבהם מוגדר היעד כנמוך מ-40 מ"ג%). נוסף על כך, מדגיש הפרוטוקול את הצורך בהעמקת החינוך והחניכה לסוכרת במהלך האשפוז, הצורך בייעוץ סוציאלי, בבדיקות סקירה לסיבוכי סוכרת ובמעקב מרפאה בשחרור.
במקביל, החלה לאחרונה תוכנית בניית פרוטוקול איזון סוכרת במחלקות לטיפול נמרץ השונות בבית החולים הדסה עין כרם. עקרונות תוכנית זו הם איזון לערכים של 110 מ"ג% עד 150 מ"ג% עם מינימום אירועי היפוגליקמיה. הפרוטוקול מותאם לכל מחלקה ונבנה בשיתוף עם הצוות הרפואי והסיעודי.

סיכום
אין ספק שתמו הימים שבהם סוכר גבוה בחולה מאושפז הוא דבר של מה בכך. עם זאת, מחקרים שפורסמו לאחרונה הדגישו את הצורך בבחירת יעדי מטרה לאיזון הסוכר שלא יסכנו את החולה בהיפוגליקמיה. איזון סוכר הדם באשפוז הוא חשוב, אך אינו פרמטר יחיד בטיפול בחולה, ואינסולין כתרופה יכולה להיות חרב פיפיות שעלולה להחמיר את מצב החולה. שימוש מושכל בפרוטוקולים פשוטים ומובנים וקביעת יעדי מטרה מוגדרים תוך שימת דגש על מניעת היפוגליקמיה עומדים בבסיס הטיפול הטוב, אך לא לבד. תפיסת האשפוז כאירוע מכונן ומשמעותי בחיי החולה, שבו ניתן להעמיק ולהדגיש את החינוך לטיפול טוב יותר בערכי סוכר הדם ובמניעת סיבוכי המחלה, ישפרו באופן משמעותי את איכות הטיפול הרפואי בחולה ההיפרגליקמי והסוכרתי הן במהלך האשפוז והן לאחריו.
רשימת ה-References באתר מדיקל מדיה www.medicalmedia.co.il


LeftSide