טיפולים תרופתיים לעין יבשה

טיפולים תרופתיים לעין יבשה
ד"ר דויד צדוק - מחלקת עיניים המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין


על פי תוצאות מחקרים שונים מניחים שיותר
מארבעה מליון אנשים בארה"ב סובלים מיובש בעיניים.  חקר סינדרום העין היבשה (keratoconjunctivitis sicca) התקדם מאוד בשנים האחרונות ומאפשר הבנה טובה יותר של הפתופיזיולוגיה, המנגנון, והתקדמות המחלה. התקדמות זו בידע לוותה בטיפול ממוקד יותר, וטיפולים חדשים המכוונים לפתופיזיולגיה שבבסיס המחלה. בעוד שבעבר הטיפולים בעין יבשה נועדו להחליף את הנוזלים שאבדו בדמעות, הרי כיום יש טיפול המכוון לתהליך הדלקתי שזוהה כחלק מתסמונת העין היבשה.
באופן מסורתי הטיפול בעין יבשה הינו טיפול להקלה והרגעה ומתבסס בעיקרו על תחליפי דמעות ללא טיפול בגורמי המחלה. במשך השנים שופר הרכב תחליפי הדמעות עם שיפור הצמיגות וחומר הסיכה, ופיתוח תמיסות ללא חומר משמר על מנת למנוע פגיעה בקרנית. עם זאת למרות השימוש הנפוץ בהם והשיפור בתחושת היובש וחדות הראייה חומרים אלה לא מייצרים דמעות טבעיות, לא מהווים תחליף לזרימה קבועה של דמעות, לא מטפלים בבעיה הבסיסית ולא מטפלים בנזק שעלול להיגרם לאורך זמן מהיובש. כיום ידוע שתסמונת העין היבשה מקורה מציטוקינים ורצפטורים המשתתפים בתהליכים דלקתיים ומשפיעים על בלוטת הדמעות. התהליך הדלקתי עלול להפחית את ייצור הדמעות או להשפיע על תכולת הדמעות ובכך לפגוע בשיווי המשקל של פני העין ובכך לגרום ליובש. הידע הזה הוביל לטיפולים המכוונים לדיכוי התהליכים הדלקתיים האלה.

תחליפי דמעות
הטיפול הנפוץ ביותר ליובש הוא הזלפה מקומית של תחליפי דמעות (תמונה 1). למרות שטיפול זה הוא רק טיפול מרגיע, השימוש בדמעות מלאכותיות לעיניים יבשות הוא יעיל במקרים של יובש קל להקלת תחושת היובש והגרגירים. בתכשירים אלה נעשה שימוש בפולימרים המחקים את הגליקופרוטאינים על פני התא השומרים על הלחות. תחליפי הדמעות מופעים בצורת נוזל, ג\ל או משחה. ההבדל העיקרי בין התכשירים השונים הוא בצמיגות, ההרכב, וחומר השימור. הצמיגות מאפיינת את הצפיפות היחסית של התכשיר המשקפת את משך הזמן שהחומר נמצא על פני שטח העין. חומרים המוספים לתחליפי הדמעות על מנת לעלות את צמיגותם כוללים:
carboxymethylcellulose (Refresh, Thera Tears), hydroxymethylcellulose (Tears Naturale, GenTeal) , polyvinyl alcohol (Hypotears), carbomer (Refresh Endura), dextran, gelatin, glycerin, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, poloxamer, polysorbate, propylene glycol, and polyvinylpyrrolidoneהתכשירים עם הצמיגות הנמוכה משמשים בדרך כלל במקרים קלים של יובש, מאחר שהם מטשטשים פחות את הראייה. ככל שהיובש מחריף יש צורך בתכשיר צמיג יותר על מנת להקל על התסמינים אך אלה מטשטשים את הראייה.



למרות החשיבות הרבה של פגיעה בשכבת הריר (mucus) בעיניים יבשות, יש תכשירים מעטים מאוד המטפלים בשכבה זו של הדמעות. בחלק מהחולים עם עיניים יבשות הריר צמיג מאוד ויוצר מעין חוטים על פני העין דבר המכאיב מאוד. במצבים אלה ניתן להשתמש בתכשירי מוקומיסט 10% שלהם אורך חיים קצר (60 יום) ויש לשמרם בקירור. תרחיף ה-Refresh Endura מכיל הידרוג\ל Carbomer)) המחקה היטב את שכבת הריר. תכשיר זה למעשה פותח כ-vehicle של הציקלוספורין A בתכשיר Restasis. במחקר לאישור ה-FDA השוו את ה-Restasis ל-vehicle שלו ונמצא שהאחרון יעיל מאוד להקלה על תסמיני היובש. תרחיף ה-Refresh Endura למעשה הוא תחליף הדמעות היחיד המטפל בשלושת מרכיבי הדמעות: נוזל, ריר (הוזכר לעיל) ושומן (נפרט בהמשך).
החלב (Lipids) מופיעים בעיקר כמשחות. המשחות האלה נועדו להקל על החולים במשך הלילה ובבוקר עם פקיחת העיניים. חלב בטיפות עיניים נמצא בתכשיר ה-Refresh Endura. תרחיף זה מכיל Castor oil שהינו שמן המופק מזרעי הצמח הטרופי Castor oil ובשמו הבוטני Ricinus Communis.
אחד החסרונות הבולטים של תכשירי הדמעות המלכותיות הוא השימוש בחומר משמר וחומרים מייצבים. חומרים אלה מייצבים את התמיסה, מונעים זיהום וצמיחת חיידקים ובכך מאריכים את חיי המדף של התכשירים. חומרי השימור הנפוצים הם תרכובות אמוניה (benzalkonium chloride, benzododecinium bromide, cetrimide, polyquad) אלכוהול (chlorobutanol) וחומרים אחרים (chlorhexidine, sorbic acid, potassium sorbate, boric acid, biguanides). החומר thimerosal שהיה נפוץ בעבר אינו בשימוש עקב רעילותו לרקמות והתגובה האלרגית שהוא מעורר.
למרות הריכוז הנמוך של חומרים משמרים אלה בדמעות המלאכותיות, שימוש ממושך בהם, על משטח פני עין הפגוע ממילא עקב יובש, עלול להחמיר את מחלת פני שטח העין. הבנזקוליום כלוריד רעיל במיוחד לפני שטח העין עקב יכולתו להמיס את השומנים בדפנות התא. מצב זה חמור יותר בחסר דמעות, מאחר שאין מה שידלל את החומר והוא נמצא זמן רב יותר במגע עם התאים. על כן לחולים הנדרשים להזליף תחליפי דמעות מספר רב של פעמים במשך היום מומלץ להשתמש בתחליפי דמעות ללא חומר שימור.
לפיתוח תמיסות ללא חומר שימור תרומה רבה בהרכב תחליפי הדמעות. יש שני חסרונות לבקבוקונים החד פעמיים. האחד, הם יקרים יותר בהשוואה לבקבוקים עם חומר משמר. השני, הם עלולים לגרום להיענות נמוכה לטיפול מאחר והחולים נדרשים לשאת כמות גדולה של בקבוקונים. אחד הפתרונות האפשריים הוא בקבוק עם פיה חד-כיוונית שתמנע את נדידת החיידקים לתוך הבקבוק (כדוגמת ה-(Hylocomod.
תוסף אחר בתכשירי דמעות מלכותיות הוא בופר (buffer) שתפקידו לשמור על חומציות הדמעות הטבעית (pH 7.4) עד כמה שניתן. זה חשוב, היות שידוע שתאי האפיתל בשטח פני העין מתפקדים רק בטווח צר מאוד של חומציות. בעבר הודגם שהזלפת טיפות עיניים גורמת לעליית החומציות ואחר כך לירידת החומציות למצב בסיסי עד לאיזון לאחר כ-2 דקות. הבופר הטבעי בדמעות הוא הביקרבונט על כן הוא וחומרים אחרים (phosphates, acetates, citrates, borates, sodium hydroxide) מוספים לתחליפי הדמעות על מנת לעשותם מעט בסיסיים כך שיהיו נוחים יותר לעין בהשוואה לתמיסות החומציות או הנייטרליות.
פיתוח תמיסות היפוטוניות נבע מההבנה של חשיבות האוסמולריות והאלקטרוליטים בשמירת פני השטח. בעיניים יבשות אוסמולריות הדמעות עולה כמו גם ריכוז האלקטרוליטים (sodium, potassium, calcium, magnesium, bicarbonate). תמיסות היפרטוניות פוגעות בתאים ע"י משיכת נוזלים מתוך התאים.

גירוי תרופתי ליצירת דמעות 

תרופות מעודדות הפרשה כמו תרופות מוקוליטיות (Bromhexine, Ambroxol), תרופות כולינרגיות (Pilocarpine) ו-Eledoisin משמשות לגירוי בלוטת הדמע לייצר דמעות. באופן כללי תרופות המעלות רמת cAMP ,cGMP עשויות לעלות הפרשת דמעות.
Bromhexine ונגזרתו ambroxol גורמים להפרשת דמעות אך תופעות הלוואי כמו בחילות, הזעה ופריחה מגבילים את שימושם. Eledoisin המופק מבלוטות רוק תמנון ים התיכון נמצא בשימוש במספר מדינות באירופה אך יעילותו בטיפול בעין יבשה לא הוכח.
השימוש בפילוקרפין כטיפות עיניים לא משפר את הפרשת הדמעות. לעומת זאת השימוש בכדורי פילוקרפין (5 מ"ג 4 פעמים ביום, Salagen) גורם להפרשת דמעות מוגברת ומשפר את הסימפטומים של יובש בעיניים ובפה בחולי סיוגרן (Sjogren\s (syndrome. תופעת הלוואי העיקרית היא הזעה רבה, הטלת שתן תכופה, שלשולים, וסומק. Salagen אסורה לחולים עם זווית צרה עקב הסיכון לברקית חדה סגורת זווית. יש להזהיר את המטופלים מפני טשטוש ראייה, עקב כיווץ האישון, בעיקר בתנאי תאורה חלשה. תרופה כולינרגית אחרת להגברת הפרשת דמעות היא
ה-(Evoxac) Cevimeline. לתרופה זו אפיניות גבוהה יותר לרצפטורים המוסקרינים בבלוטות הדמע בהשוואה לפילוקרפין ולכן יעילותה גבוהה יותר עם פחות תופעות לוואי (תרופה זו פותחה במכון הביולוגי בנס ציונה ולא ניתנת לרכישה בישראל). 
Diquafosol הן טיפות עיניים המגרות את הרצפטור P2Y2 וגורמות להפרשת נוזל דמעות, מלחים  ומוצין. למעשה זו התרופה היחידה שמגרה להפרשה של כל מרכיבי הדמעות. הרצפטור P2Y2 נפוץ בתאי האפיתל של הלחמית וגירויו ע"י ATP מעלה הפרשת גליקופרוטאינים מתאי הלחמית ותאי הגביע (goblet) ע"י העלאת כמות הסידן התוך-תאי. לתרופה זו אין עדיין אישור FDA.
הטיפול בתרופות המגרות ליצירת דמעות עשוי להיות בעייתי כאשר נגרם נזק לבלוטת הדמעות או לצינוריות המובילות את הדמעות מהבלוטה. כמו כן ייתכן שגירוי בלוטות דמע ולחמית מודלקות, כמו בחולים עם עין יבשה, יגרום לשחרור דמעות עם חומרים דלקתיים דבר שיחמיר את המחלה. 

טיפולים נוגדי דלקת
ההכרה בחלקה של הדלקת כגורמת לעין יבשה עקב נזק לבלוטות הדמע וללחמית הביא למסקנה שיש צורך בטיפול נוגד דלקת במחלת העין היבשה. טיפול בסטרואידים ללא חומר משמר הינו טיפול יעיל להפחתת הדלקת ושיפור מצב שטח פני העין בחולים עם עין יבשה. לרוע המזל לטיפול מקומי ממושך בסטרואידים תופעות לוואי כירוד וברקית המונעים שימוש ממושך בתרופה זו. הסטרואידים יעילים מאוד כטיפול לזמן קצר בעת התלקחות הדלקת.  
בשימוש ממושך ייתכן שה-Cyclosporin A (צ"א) יהיה יעיל. הצ"א הינו חומר אימיונוסופרסיבי המשפיע על תאי T ומדכא פעילות דלקתית. במחקרים שונים הוכח שטיפול מקומי ב-Restasis 
(cyclosporine A 0.05%, Allergan Pharmaceuticals) השפיע לטובה על התסמינים והסימנים בחולים עם עין יבשה. במחקרים אחרים הודגמה ירידה בתאי הדלקת ובסמנים דלקתיים ועלייה במספר תאי הגביע. לא דווחו תופעות לוואי גופניות וכן לא ניתן לזהות את החומר בדם. לתרופה זו שתי בעיות עיקריות והן החומר בו מומס הצ"א (Refersh - Endura) יעיל כמעט באותה מידה כמו התרופה עצמה (ולכן לקח לחברה זמן רב מאוד לקבל אישור FDA), וכן התרופה משפיעה על תאי T להם מחצית חיים של 110 ימים לכן צפוי שהתרופה תשפיע רק לאחר כשלושה חודשים מנטילתה.
לאנדרוגנים תפקיד חשוב במנגנון ייצור הדמעות וכנוגדי דלקת במשטח פני העין. במחקרים שונים הועלתה הסברה שחסר אנדרוגנים בנשים עם יובש בעיניים תורם להפרעה בתפקוד בלוטות ה-meibomian, אי-יציבות משטח הדמעות ואידוי מוגבר של הדמעות. שימוש בטסטוסטרון כטיפות עיניים נמצא בניסויים קליניים.
הרפואה האלטרנטיבית הציעה גישה נוספת להפחתת הדלקת הקשורה לעין יבשה. שתי חומצות השומן ההכרחיות החשובות ביותר הן אומגה 6 (linolenic acid)  ואומגה 3 (gamma-linolenic (acid. חומצת השומן אומגה 6 המצויה בחלב, גלידה, פיצה, בשר בקר וחמאה היא מעודדת דלקת. חומצת השומן אומגה 3 המצויה בזרעי פשתן ודגים היא אנטי דלקתית ומשפרת את הפרשות בלוטת ה-meibomian. חומצת השומן אומגה 3 הופכת בגוף לחומר Ecosapentanoic acid. חומר זה משפיע במספר דרכים: המטבוליטים שלו הם חומרים נוגדי דלקת, מעקב ייצור חומצה ארכידונית, מעקב הפיכת חומצה ארכידונית לחומרים מעודדי דלקת, דוחף את מטבוליזם חומצות האומגה 6 לפרוסטגלדינים נוגדי דלקת. אין מחקרים מבוקרים המדגימים את יעילות הטיפול בחומצות שומן אומגה 3.  
מאחר שאין תרופה נוגדת דלקת אחת יעילה בכל המקרים נראה שבעתיד הטיפול האנטי-דלקתי בעיניים יבשות עשוי לכלול שילוב של שימוש לזמן קצר בסטרואידים, שימוש לזמן ממושך בתרופות אימיונוסופרסיביות, טיפול הורמונלי ותוספי תזונה.

 סרום אוטולוגי
הטיפול בסרום בעיניים יבשות עשוי לעזור כאשר טיפולים אחרים כשלו. המנגנון בו הסרום משפיע על העין לא ידוע, ייתכן שהחלבונים, ויטמין A וגורמי הצמיחה מגנים ומרפאים את שטח פני העין. יש להיזהר מפני זיהום הסרום שאינו מכיל חומרי שימור. את הסרום ניתן להזליף ללא דילול או לדללו בתחליפי דמעות לריכוז של 50% או 25% .

ויטמין A
ויטמין A נמצא בדמעות והוכח כחסר בעיניים יבשות. יעילות הטיפול המקומי בויטמין A עדיין לא הוכחה. חסר בדמעות של ויטמין זה גורם לקרטיניזציה והתרבות תאי האפיתל עם התמעטות תאי הגביע. הטיפול בויטמין A עשוי לטפל בתופעות אלה.

סיכום
בעוד אנו ממתינים לטיפולים בגורמים העומדים בבסיס מחלת היובש בעיניים, הטיפול העיקרי העומד לרשותנו היום בחולים עם עין יבשה הוא עדיין הטיפול המרגיע והמקל המשתפר עם פיתוח תחליפי הדמעות החדשים. הרעיון של גירוי הבלוטות לייצר דמעות הולך ומתקרב עם התקדמות מחקר ה-FDA בשימוש ב-Diquafosol לגירוי הרצפטור P2Y2. ההבנה שתהליכים דלקתיים עומדים בבסיס העין היבשה עקב נזק לבלוטות הדמע ולשטח פני העין מובילה לאסטרטגיה חדשה של אימיונומודולציה של המחלה ושמירה על איזון הורמונלי בסביבת בלוטות הדמע ושטח פני העין.  


LeftSide