המלצות האיגוד האמריקני למיילדות וגינקולוגיה (ACOG) לשימוש בחיסון כנגד נגיף הפפילומה האנושי (HPVׂ)

המלצות האיגוד האמריקני למיילדות וגינקולוגיה (ACOG) לשימוש בחיסון כנגד נגיף הפפילומה האנושי (HPVׂ)
פרופ‘ יעקב בורנשטיין מנהל האגף לבריאות האישה, בית חולים לגליל המערבי, נהריה, הפקולטה לרפואה ע”ש ברוך רפפורט, הטכניון, חבר הנהלת החברה הישראלית והאיגוד הבינלאומי לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם


HPV Vaccination — ACOG Committee Opinion
Obstetrics and Gynecology 2006;108:699–705

האיגוד האמריקני למיילדות וגינקולוגיה (להלן: “האיגוד”) מפרסם בגיליון ספטמבר 2006 של כתב העת Obstetrics and Gynecology המלצות לשימוש בחיסון כנגד נגיף הפפילומה האנושי (נפ”א). יש לציין כי המלצות אלו מגיעות זמן קצר מאוד אחרי אישור החיסון הארבע-ערכי כנגד נפ”א מזנים 6, 11, ,18 ,16
באמצעות FDA ו-CDC באמצעות הוועדה המייעצת על נוהגי חיסון (ACIP) (להלן: הוועדה). האיגוד גם הציג את ההמלצות באינטרנט חודש לפני הפרסום הרשמי, עקב “האופי הדחוף” של הנושא. יש בכך כדי להדגים את החשיבות שמייחס האיגוד לחיסון זה הניתן כבר בארצות הברית. על כן בחרנו להביא המלצות אלו לפניכם.

ההמלצות

1.     חיסון של ילדות, מתבגרות ונשים צעירות: יועצי האיגוד ממליצים לחסן נשים בגיל 9 עד 26 כנגד נפ“א. הוועדה המליצה שהחיסון יינתן באופן רוטיני לבנות בגיל 11 או 12. אמנם גינקולוגים לא מטפלים בדרך כלל בקבוצת גיל זו, אך יש להם תפקיד חשוב בהכנסה מסיבית של החיסון בבנות בגיל 13 עד 26. האיגוד כבר המליץ בעבר שהביקור הראשון של נערה אצל גינקולוג יתקיים בגיל 13-15. מובן שהגינקולוג בודק נשים בגילים 16-26 המגיעות עקב תלונות גינקולוגיות, אמצעי מניעה או היריון. ביקורים אלו הם נקודות זמן אסטרטגיות שבהן הגינקולוג יוכל להסביר על נפ”א ולהציע חיסון למי שעדיין לא חוסנה. בכל ביקור בגילים אלו יש לבדוק ולתעד האם המטופלת חוסנה.
2.    סקר ציטולוגי של צוואר הרחם: יש צורך להמשיך בביצוע ההמלצות הקיימות לבדיקות ציטולוגיות של צוואר הרחם. בארצות הברית ההמלצות הנוכחיות הן להתחיל את ביצוע משטחי צוואר הרחם שלוש שנים אחרי תחילת קיום יחסי מין ולא יאוחר מגיל 21, לחזור על ביצוע המשטח אחת לשנה עד גיל 30 ואחר-כך אחת לשלוש שנים. בישראל קובע נייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה לבצע משטח צוואר הרחם בין גיל 25 ל-65, אחת לשלוש שנים. הצורך להמשיך בבדיקות צוואר הרחם גם אצל מי שחוסנה, נובע מכך שהחיסון הארבע-ערכי הניתן כיום מגן רק מפני 70% מזני הנפ”א הגורמים לסרטן צוואר הרחם ו-90% מהזנים הגורמים ליבלות חרוטיות (קונדילומות). החיסון הוא אמצעי מניעה ולא תחליף לסקר צוואר הרחם.
3.    בדיקה לנוכחות נפ”א: אין צורך לבצע בדיקה לנפ”א לפני מתן חיסון מסיבות אחדות: ראשית, בדיקת דנ”א בצוואר הרחם לא תאתר זיהום ישן שחלף.
    בדיקה סרולוגית אינה אמינה ולמעשה אינה זמינה עדיין. בנוסף, כל בדיקה מקדימה שתוזמן תביא לייקור מערכת החיסון.
4.    חיסון של נשים פעילות מינית: נשים פעילות מינית יכולות לקבל את החיסון. גם נשים שבעברן משטח פאפ פתולוגי או יבלות חרוטיות ניתן לחסן. עם זאת יש לידע נשים אלו שהחיסון יהיה יעיל פחות במי שכבר נחשפה לנפ”א מאשר במי שלא נחשפה לכל נפא. לנשים שסבלו כבר מזיהום נפ”א תהיה תועלת מהחיסון, אשר ימנע מחלות הנגרמות מזני נפ”א שאליהם עדיין לא נחשפו. אצל נשים אלו יש להדגיש את הצורך בשמירה על משטר של סקר שנתי מצוואר הרחם.
5.    חיסון של נשים שסבלו בעבר מממאירות תוך-אפיתלית (CIN): יש החוששים כי חיסון נשים אחרי שחלו ב-CIN ייתן להן תחושת ביטחון כוזבת שתביא לחוסר היענות לביקורות סדירות ולטיפול במועד. עם זאת, ניתן לחסן נשים אלו אך להדריך אותן כי התועלת מהחיסון היא מוגבלת, וכי עליהן להתמיד בהתייצבות לביקורות של מצב צוואר הרחם ולטיפול על פי הנחיות האיגוד.
6.    חיסון אינו טיפול: החיסון אינו מיועד לטפל במצבים טרום-ממאירים של צוואר הרחם או ביבלות אברי המין. בנשים עם מחלות אלו יש לטפל. עם זאת, כאן המקום לציין כי בלא מעט נשים, בעיקר צעירות, שלהן משטחי צוואר רחם פתולוגיים, ניתן לטפל באורח שמרני.
7.    חיסון נשים הרות ומיניקות: החיסון הוא בעל קטגוריה B, כלומר לא גרם למומים במחקרים בחיות. במסגרת המחקרים הקליניים היו נשים שחוסנו והרו. שיעור ההפלות והמומים לא היה גבוה אצלן מזה של מי שקיבלו אינבו. היצרן צריך לקיים מרכז רישום שאליו ניתן לדווח על נשים שהרו במהלך תכנית החיסון. לא ברור אם החיסון או הנוגדנים שנוצרו בתגובה אליו מופרשים בחלב. נשים מיניקות רשאיות להתחסן, שכן החיסון אינו כולל חומר פעיל ולכן אינו אמור לסכן את האם או הילוד.
8.    חיסון חולים מדוכאי מערכת חיסון: נוכחות דיכוי חיסוני, כמו למשל בחולים עם זיהום בנגיף HIV, אינה מהווה הוראת נגד למתן החיסון, אלא שהתגובה האימונית עלולה להיות פחותה בחולים אלו מאשר בבעלי מערכת חיסון תקינה.
9.    חיסון נשים המבוגרות מ-26 שנים וחיסון גברים: מחקרים הבודקים את יעילות החיסון בשתי קבוצות אלו עדיין לא הסתיימו.

דיון
פיתוח החיסון נגד זני נגיף הפפילומה האנושי (נפ”א) הגורמים לנגעים שונים, בייחוד לסרטן צוואר הרחם (סצ”ר), נתפס כפריצת דרך רפואית והעלה לתודעה את המהלך שהחל מספר שנים קודם לכן, ואשר קיבל לאחרונה את הגושפנקה של FDA ושל CDC. באחד הגיליונות הקודמים הצגנו את התוצאות המצוינות של מחקרים מפאזה שלישית של החיסון כנגד הזנים 6, 11, 16 ו-18 במניעת CIN מדרגות 2 ו-3, אדנוקרצינומה תוך-אפיתלית בצוואר הרחם, יבלות חרוטיות ונאופלזיה תוך-אפיתלית בעריה ובלדן.
ההמלצות של האיגוד, ובייחוד הזריזות בעיתוי פרסומן, מעידות על החשיבות המיוחסת לחיסון. מעניינת במיוחד ההתייחסות בגוף ההמלצות לכך שרופא הנשים צריך להסביר למטופלת את חשיבות החיסון ולתעד בגיליון האם חוסנה כבר. כאן באה לידי ביטוי החשיבות המדיקולגלית במתן המידע והחיסון שהוכח כיעיל ביותר. אציין כאן, כי יש להבהיר למתחסנות כי החיסון אינו מכסה את כל הזנים הגורמים לסרטן צוואר הרחם, ובנוסף, מי שנחשפה לפני החיסון עלולה לפתח סרטן או ממאירות תוך-אפיתלית גם אחרי מתן החיסון.
נזכיר כאן כי על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, 300 מיליון איש בעולם נדבקים כל שנה בנפ”א. רוב ההדבקות בנפ“א הן זמניות וחולפות תוך שנה-שנתיים. הדבקה שאינה חולפת (פרסיסטנטית) באפיתל צוואר הרחם היא זו הגורמת התפתחות ממאירות.
חקר הפקת חיסון מונע התחיל בשנות ה-90‘ המוקדמות של המאה ה-20. לאחרונה, לאחר שהחוקרים הצליחו לבודד את הגן המקודד לחלבון L1 של נפ”א המרכיב את קופסית הנגיף, הוכנס גן זה לדנ“א של הפטרייה Sacharomyces Cervisiae. מכאן ואילך, הפטרייה מייצרת לא רק את החלבונים הנחוצים לה, אלא גם את חלבון הקופסית L1 של נפ”א. למעשה הפטרייה הופכת בכך למפעל הייצור של חלבון L1, המתלכד לאחר ייצורו באופן עצמוני לחלקיק דמוי נגיף, הנראה דומה לנפ”א המקורי אך הוא חסר גרעין ודנ”א. גוף האדם מזהה חלקיק זה כאילו הוא נפ”א עצמו, ומייצר תגובה נוגדנית. החלקיק אינו גורם למחלה או לממאירות כלשהן.
אחת השאלות שנותרה עדיין פתוחה היא משך ההגנה שמעניק החיסון. מתוך המחקרים שלב II ו-III קיבצו נתוני נשים שאצלן נמשך המעקב אחרי החיסון כבר חמש שנים. בקבוצה זו רמת הנוגדנים שנשמרה למשך חמש השנים, גבוהה באופן משמעותי מזו שמתפתחת באופן עצמוני אחרי זיהום בנגיף. הירידה בהמשך ברמת הנוגדנים היא מתונה. עם זאת, יש עדיין צורך לברר האם החיסון מקנה הגנה לטווח של עשרות שנים או שיש צורך בחיסוני דחף. זאת מכיוון שהחיסון אמור להינתן לילדות ולמתבגרות, כלומר לשמור על יעילות שנים רבות אחרי ההזרקה. שאלת טווח ההגנה תתברר בנורבגיה, שם ימשיך המחקר לתקופה של מעבר
ל-10 שנים, כדי להעריך את מידת האפקטיביות בעזרת תכנית רישום הסרטן הנורבגית, שהיא אמינה מאוד ומדויקת.
נושא נוסף שעדיין לא נבדק עוסק בשאלה הבאה: אם יתברר כי יש צורך במתן זריקת דחף אחרי שנים אחדות, כדי לשמר את יעילות החיסון, האם חשיפה לנפ”א עצמו בנשים שחוסנו בעבר תהווה “חיסון דחף טבעי”, כך שאצלן לא יהיה צורך במתן זריקת דחף?
המלצות האיגוד מסבירות מדוע אין צורך בביצוע בדיקה לזיהום קודם בנפ“א לפני מתן החיסון. נרחיב כאן ונסביר כי בדיקה סרולוגית אינה אמינה, מאחר שלא תמיד מופיעים נוגדנים אחרי זיהום שטחי בנפ“א. זאת לעומת מצב שאחרי חיסון מופיעים נוגדנים בכל הנשים. ויתרה מזו - ביצוע בדיקה מקדימה למתן החיסון והמתנה לתשובה, עלולים להביא לירידה בהיענות לקבלת החיסון, עקב הצורך להגיע פעם נוספת למרפאה. חלק מהנשים יסרבו לעבור את הבדיקה, מחשש שאם תאתר עדות לזיהום נפ“א, היא עלולה להדביק לנבדקת סטיגמה של מתירנות וגם למנוע קבלת החיסון.
נימוק נוסף כנגד ביצוע אבחון טרום-חיסוני הוא שככל שמפתחים חיסונים חדשים כנגד זנים נוספים של נפ“א, הרי שגם אם האישה נחשפה לאחד הזנים של נפ“א הנכלל בחיסון, עדיין היא יכולה ליהנות מהגנה כנגד מחלה הנגרמת באמצעות סוג אחר של נפ”א הקיים בחיסון.
מכאן שההמלצה המעשית תהיה לחסן ללא בירור מידת חשיפה קודמת לנפ“א.
למרות שהחיסון הופק כחיסון מונע, נבדקה אפשרות שהוא עשוי לרפא זיהום נפ“א הקיים כבר. הסתבר ש-1,565 נשים מאלו שהשתתפו במחקרים וקיבלו חיסון סבלו למעשה מזיהום נפ“א בצוואר הרחם כבר כשגויסו למחקר. המידע על נשאותן התקבל מהמעבדה רק לאחר שהן כבר קיבלו את מנת החיסון הראשונה. נמצא כי החיסון מנע ב-28% מהן התפתחות מת“א מדרגה שנייה או יותר. ממצא זה אינו משמעותי סטטיסטית. ייתכן כי היעילות הנמוכה נובעת מכך שהחיסון יעיל רק אם ניתן מיד לאחר ההדבקה בנגיף, לפני שהאחרון הספיק להגיע לתאים הבסיסיים ולהתרבות.
יעילות החיסון במצבים מיוחדיםהוכח כי יעילות החיסון המונע במניעת תהליכים טרום-ממאירים באיברים אחרים, כמו בעריה ובלדן, דומה לזו שבצוואר הרחם. מחקרים המוכיחים כי החיסון עשוי להיות יעיל גם כנגד ממאירות בפי-הטבעת, בפין או בחלל הפה, עדיין לא הסתיימו. לא ברור עדיין אם אימונוגלובולין (1IgG), שהוכח כמגן על צוואר הרחם, עשוי להגן גם על איברים המכוסים באפיתל מצופה קרטין, כמו פי הטבעת או הפין, מזיהום באמצעות נפ“א.
סוגיה נוספת שעלתה לאחרונה לדיון היא האפשרות שאחרי יישום החיסון כנגד נפ“א 16 ו-18, תעלה שכיחות היארעות זנים אונקוגניים אחרים של נפ“א. אלא שהוכח ב-20,000 נשים שהשתתפו במחקרים השונים, כי לא הייתה עלייה בשיעור היארעות מת“א עקב זני נפ“א אחרים. בנוסף, דור שני של חיסון המכוון כנגד הזנים הנוספים העלולים לגרום לסצ“ר נמצא כעת במחקר. כבר עתה נמצא, כי מתן החיסון הכפול כנגד נפ”א מזנים 16 ו-18 מביא להתפתחות תנגודת ברמות שונות גם לזנים נוספים, כמו 31, 45 ו-52.
קבוצות יעד למתן החיסון
רצוי לתת את החיסון לבנות צעירות טרם תחילת הפעילות המינית, מאחר שהוא מונע ואינו מכוון לטיפול בזיהום קיים. ברוב הארצות, כשליש מהמתבגרים פעילים מינית, ולכן יש לתת את החיסון כבר בגיל 10-12. בנוסף, נמצא שהתגובה החיסונית יעילה יותר ככל שהגיל צעיר יותר. צעירים מפתחים רמה גבוהה יותר של נוגדנים בעקבות החיסון מאשר מבוגרים.
יש יתרון במתן החיסון גם לבנים בגיל זה. בנוסף לכך שבנים יכולים ליהנות מהחיסון שימנע התפתחות יבלות באברי המין, סרטן פי-הטבעת וסרטן הפין הנגרמים מנפ“א, מודלים אפידמיולוגיים מראים כי חיסון הבנים מעלה גם את יעילות חיסון נפ“א במניעת הדבקת נשים דווקא במדינות שבהן לא כל הנשים מגיעות לבדיקות סקר ציטולוגי. אין לכך הוכחה מחקרית, שכן עקב גילם, לא בוצעו בדיקות באברי המין בילדים ובילדות צעירים, וכן מספר הבנים שהשתתפו במחקרים אלו קטן. יעילות החיסון בבנים אינה נושא מובן מאליו, שכן לא ידוע אם כמות הנוגדנים המופרשים על פני שכבת הקרטין של העור דומה לזו המופרשת על פני רירית הנרתיק וצוואר הרחם.
התנגדות לקבלת החיסוןהכנסת חיסון מהפכני זה עלולה להיתקל בהתנגדות, בייחוד לחיסון ילדים וילדות. הורים לילדים וילדות צעירים עלולים להתנגד לחיסונם כנגד זיהום המועבר ביחסי מין, שכן אינם מסוגלים להאמין שילדיהם נמצאים בסיכון לקבלת זיהום מסוג זה, אינם מוכנים לשוחח עמם על מין ומחלות המין, או שהם חוששים שילדיהם שיחוסנו יחושו מוגנים וינקטו התנהגויות מיניות מתירניות. הורים לבנים עלולים להימנע מלתת חיסון לבנם במחשבה שהחיסון מגן רק על נשים. ברמת מערכת הבריאות, רופאים שלא הוכשרו לדון בנושאים של פעילות מינית ומחלות המועברות במין יימנעו מלהציע את החיסון כדי לא להידרש לנושא, או כדי להימנע מתרעומת מצד ההורים על כך שהעלו את הנושא. בארצות מתפתחות נפוצה השמועה כי החיסון עלול לגרום לעקרות. מקור מידע זה בכך שהחיסון ניתן שם רק לבנות. בחוגים דתיים עשויה להיות התנגדות עקב כך שהנשים אמורות להינשא בתולות, כך שאין להן הזדמנות להידבק בנגיף. יש לזכור כי יש חוזרים וחוזרות בתשובה בין הדתיים, כך שזיהום בנפ“א אינו בלתי אפשרי גם בחוגים אלו.
שיקולים בהכנסת החיסון לארצות שונותהתועלת העיקרית של החיסון תהיה במדינות מתפתחות, שם סצ“ר הוא כיום גורם המוות העיקרי בנשים. בארצות אלו לא מבוצעת מניעה משנית של סרטן צוואר הרחם, באמצעות סקר ציטולוגי, עקב חוסר משאבים. אלא שהכנסת תכנית חיסונים לארצות אלו דורשת מערך בריאות מסודר וקירור -שני תנאים העלולים לגרום לקשיים במתן החיסון במדינות אלה. כדי להתגבר על בעיה זו יש לפתח חיסון עמיד גם ללא קירור. בנוסף, שיעור הבנות המבקרות באופן סדיר בבית-ספר, שם מופעלת בדרך כלל תכנית החיסון, הוא נמוך.
מדינות רבות יערכו חישובי עלות-תועלת לפני הכנסת החיסון באופן גורף. חישובים אלו יסתמכו על מודלים ייחודיים הבודקים את מידת החיסכון המושג ממניעת התפתחות המחלה לעומת מחיר החיסון, תוך התחשבות בכך שהחיסון מונע לא רק סצ”ר, אלא גם מת”א בצוואר הרחם וכן מת”א וסרטן לדן ועריה, משטחי פאפ פתולוגיים וכל הבדיקות החודרניות הכרוכות בבירור מצבים אלו.


LeftSide