הנחיות לטיפול בדלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח במבוגרים

הנחיות לטיפול בדלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח במבוגרים
ד"ר בוריס שיכמן, פרופ' ישראל שטיינר - היחידה למדעי העצב, המרכז הרפואי הדסה הר הצופים, ירושלים


מבוא
זה מספר שנים מפרסמת ה-ENFE (European Federation of Neurological Societies) הנחיות בתחומים שונים של הנוירולוגיה הקלינית. ההנחיות מבוססות על הידע העכשווי שקיים בכל תחום וחלקן (עד תום 2006) כונסו בספר (1). בתחום המחלות הזיהומיות פורסמו עד כה הנחיות בנושא הסיבוכים הנוירולוגיים של מחלת הכשל החיסוני הנרכש (2) ושל דלקת מוח נגיפית (3). לאחרונה פורסמו הנחיות לאבחנה ולטיפול בדלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח (4). מטרת סקירה זו למסור בתמציתיות את העקרונות ואת ההנחיות לטיפול בדלקת קרומי המוח החיידקית כפי שנקבעו במאמר זה.
שכיחותה השנתית של דלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח היא 5-2 מקרים על 100,000 איש בעולם המערבי. שכיחות המחלה גדולה פי 10 במדינות המתפתחות. מחלה זאת היא אחת מעשרת הסיבות הראשונות לתמותה מזיהום בעולם, ועד מחצית מהשורדים נותרים עם נזק נוירולוגי קבוע. סיכויי ההישרדות ומידת הנזק הנוירולוגי מותנים באבחון מהיר של המחלה ובטיפול מיידי.
שני המחוללים העיקריים באוכלוסייה בעלת מנגנון חיסוני תקין הם Streptococcus Pneumoniae ו-Neisseria Meningitidis. גורמים פחות שכיחים הם Listeria Monocytogenes ו-Staphylococci. מתגים גרם-שליליים תורמים פחות מ-10% מהמקרים. שכיחות המחלה הנגרמת על ידי Haemophilus Influenzae קטנה במידה ניכרת עם הכנסת החיסון נגד החיידק. בחולים עם פגיעה במערכת החיסון הגורמים העיקריים הם S. pneumoniae, L. monocytogenes  ומתגים גרם-שליליים.

קליניקה
חשד קליני גבוה חיוני לאבחנה של דלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח. הטריאדה הקלאסית של חום, נוקשות בצוואר והפרעה במצב הכרה מופיעה אומנם בחלק קטן מהחולים, אולם במרביתם ניתן למצוא לפחות שניים מארבע התלונות/סימנים הבאים: כאבי ראש, חום, נוקשות בצוואר ושינוים במצב הכרה. יש להדגיש שמידת הפגיעה בהכרה משתנה - החל בנמנום או בלבול וכלה בסטופור וקומה. האבחנה המבדלת רחבה ובה נכללים גם זיהומים פרה-מנינגיאליים, דלקת לא זיהומית של קרומי המוח (כמו זאת המלווה מצבים דלקתיים) וזיהומים לא שגרתיים.

טיפול ראשוני
1. כל חולה החשוד כסובל מדלקת חיידקית של קרומי המוח חייב אשפוז. ההנחיות מציעות את לוח הזמנים הבא: 90 דקות מרגע הגעת החולה למערכת רפואית עד כניסה לבית חולים ו-60 דקות מכניסה לבית חולים עד התחלת הטיפול, ובכל מקרה לא יותר משלוש שעות זמן מצטבר.
2. בדלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח טיפול אנטיביוטי מיידי חיוני, על כן בדיקת נוזל השדרה על ידי דיקור מותני היא מרכיב חשוב ביותר של בדיקת חולה החשוד כסובל מדלקת חיידקית של קרומי המוח. בנוכחות הנחיות נגד או כאשר יש לדחות את הניקור המותני עד לביצוע הדמיה מוחית, יש להתחיל טיפול באנטיביוטיקה טרם ביצוע הניקור המותני. במקרים שבהם קיים חשד קליני סביר והחולה טרם הגיע לבית חולים, ניתן אף להתחיל בטיפול אנטיביוטי בקהילה או בעת הובלת החולה לבית החולים. טיפול אנטי בקטריאלי קדם אשפוז הוא חיוני במיוחד בחולים החשודים לזיהום מנינגוקוקלי מפושט (Meningococcemia) בשל סיכונים בלתי צפויים וכישלון צירקולטורי מוקדם בעקבות נמק
טוחתי-קליפתי. גם במקרים שבהם קיים חשד קליני וטרם התקבלו תוצאות בדיקת נוזל השדרה, ניתן להתחיל מיידית בטיפול אנטיביוטי.
מסיבות מובנות יודגש שהמלצות אלו אינן מושתתות על מחקרים קליניים כפולי-סמיות, אולם הידע וההבנה המצטברים תומכים בגישה זו ללא ספק של ממש.
הנחיות הנגד לניקור מותני הן עדות ללחץ תוך גולגולתי מוגבר טרם הדמיה, חשד לתהליך תופס מקום בגומה האחורית טרם הדמיה, טרומבוציטופניה ונטייה לדמם, זיהום באזור המיועד לניקור.
3. בכל מקרה חשוד יש לקחת תרביות דם לפני טיפול תרופתי כלשהו.
4. הטיפול האנטיביוטי האמפירי הוא בנזיל פניצילין תוך ורידי או תוך שרירי או בצפוטקסים או צפטריאקסון (Cefotaxime or (Ceftriaxone דרך הווריד. לחולים הידועים כסובלים מאלרגיה קשה לבטא-לקטמים, יש לתת ואנקומיצין (Vancomycin) כטיפול אלטרנטיבי למחלה פנוימוקוקלית וכלורמפניקול למחלה מנינגוקוקלית. באזורים ידועים או במקרים חשודים לקיום מתגי פנוימוקוק עמידים לפניצילין יש להשתמש במינונים גבוהים של ואנקומיצין בשילוב דור שלישי של צפלוספורין. לחולים בעלי גורמי סיכון לפתח מנינגיטיס על רקע ליסטריה (גיל מבוגר, פגיעה במערכת החיסון, סימני רומבאנצפליטיס) מתחילים טיפול אמפירי באמוקסיצילין (Amoxicillin) תוך ורידי עם דור שלישי צפלוספורין.
5. כל החולים אמורים להיות מטופלים כמקרים קשים ובמידת האפשר במסגרת יחידה לטיפול נמרץ נוירולוגי.

בדיקות עזר
היעד הראשוני והמרכזי של בדיקות העזר הוא אישור האבחנה וזיהוי המחולל. הדמיית מוח (אשר אסור שתעקב תחילת טיפול) במקרים ללא סיבוכים לעתים קרובות תקינה. CT עם חומר ניגוד יכול להראות האדרה פתולוגית של הציסטרנות הבזליות והחללים התת-עכבישיים. MRI רגיש יותר בהדגמת פתולוגיה מנינגיאלית.
לא ניתן להמעיט בחשיבות הניקור המותני ובדיקת נוזל השדרה. ניתן למצוא לחץ פתיחה מוגבר, כמות גבוהה של לויקוציטים פולימורפונוקלאריים ועליית רמת חלבון עם ירידת רמת הסוכר. זיהוי הגורם החיידקי מותנה בצביעות ובתירבות המחולל. צביעת גרם (Gram Staining) נמצאת בשימוש נרחב והיא בעלת Predictive Value טוב ביותר, אך כנראה עם רגישות נמוכה יחסית.
אחוז תרביות חיוביות בעבודות השונות שיעורו בין 50% ל-90%, ותלוי גם בשאלה אם החולה קיבל טיפול אנטיביוטי טרם בדיקת נוזל השדרה.
שלושה סמנים בלתי ישירים לדלקת חיידקית של קרומי המוח:
א. ערכים מוגברים של C-Reactive Protein בנסיוב
ב. עלייה ברמות לקטאט (Lactate) בנוזל השדרה
ג. עלייה ברמות פריטין (Ferritin) בנוזל השדרה
קיימות מספר שיטות מהירות לגילוי החיידק בנוזל השדרה המתבססות על זיהוי האנטיגן החיידקי (אימונו-אלקטרופורזה נגדית, קו-אגלוטינציה, לאטקס אגלוטינציה ו-ELIZA). בדיקת ה-PCR הולכת ותופסת מקום חשוב לאבחנה עם ספציפיות מקסימלית ורגישות מצוינת, והיא משמשת כיום לזיהוי
H. influenzae ,N. meningitidis ,S. pneumoniae ,L. monocytogenes.
קיימים מצבים שבהם יש לחזור על הניקור המותני: כאשר לא בודד או זוהה החיידק והאבחנה נתונה בספק, כאשר לא נצפית תגובה קלינית לטיפול, מחלה עקב זיהום יטרוגני (למשל מ-Shunt) וכאשר יש צורך בטיפול אינטרהטקלי.

טיפול אנטיבקטריאלי ספציפי
הדור השלישי של צפלוספורינים הוכח כטיפול הבחירה באירופה וצפון אמריקה למחלה פנוימוקוקלית. המינון: צפטריאקסון 2 גר\ כל 24-12 שעות או צפוטקסים 2 גר\ כל 8-6 שעות. כאשר קיימת אפשרות של עמידות לפניצילין או לצפלוספורין, יש להוסיף ואנקומיצין 60mg/kg/24h אחרי העמסה במינון של 15mg/kg, אם כי קיימת שאלה פתוחה של חדירת ואנקומיצין דרך מחסום הדם-מוח בעת שימוש בדקסמתזון. ריפאמפיצין חודר המחסום דם-מוח היטב והוא אלטרנטיבי לוואנקומיצין.
במקרים שהמחולל החשוד הוא מנינגוקוק, יש לטפל בבנזילפניצילין (250,000 U/k/day השווה ל-2.4 גר\ כל 4 שעות) או בצפלוספורין דור שלישי או יח\/ק"ג/יום (U/kg/day) בכלורמפניקול (1 גר\ כל 6 שעות).
לליסטריה עמידה לצפלוספורינים, ובחשד למחלה ממחולל זה יש לתת מינון גבוה של אמפיצילין תוך ורידי או אמוקסיצילין (2 גר\ כל 4 שעות) בדרך כלל עם גנטמיצין תוך ורידי.
בדלקת קרומי המוח מחיידק סטאפילוקוק שהוא בדרך כלל נוזוקומיאלית, לינזוליד (Linezolid) הוא אפשרות סבירה.
במחלה שמקורה מ-H. Influenzae מטפלים בצפטריאקסון או בצפוטקסים. טיפול אלטרנטיבי כולל כלורמפניקול דרך הווריד - אמפיצילין/אמוקסיצילין.
יש לשקול מתן אנטיביוטיקה בצורה אינטרהטקלית או אינטרהוונטריקולרית במקרה של כישלון של טיפול קונבנציונלי. ואנקומיצין אינטרהוונטריקולרי יכול לגרום לריכוז גבוה יותר לעומת מתן דרך הווריד. תוספת של אמינוגליקוזיד אינטרהטקלית או
אינטרהוונטריקולרית היא אופציה בטיפול חולים עם מנינגיטיס על רקע מתגים שליליים שאינם מגיבים מספיק טוב למונותרפיה.

משך הטיפול
משך הטיפול האופטימלי אינו ידוע, ובהיעדר ניסויים קליניים מבוקרים ההמלצות לגבי משך הטיפול מתבססות על סטנדרטים קליניים קיימים:
• חיידק לא מזוהה - 14-10 ימים
• פנוימוקוק - 14-10 ימים
• מנינגוקוק - 7-5 ימים
• המופילוס - 14-7 ימים
• ליסטריה - 21 ימים
• מתגים גרם-שליליים ופסאודומונס - 28-21 ימים

ניטור הטיפול
אם לא נצפה שיפור קליני תוך 48 שעות מתחילת הטיפול, יש לשלול את האפשרויות הבאות:
• עליית לחץ תוך-גולגולתי
• סיבוכים וסקולריים (ארתריטיס או פקקת סינוסים וורידים מוחים)
• שימוש באנטיביוטיקה בלתי מתאימה
• חדירה לא מספיקה של האנטיביוטיקה לקרומי המוח
• טעות באבחנה
• התקפים אפילפטיים (כולל Non-Convulsive Seizures)
• סיבוכים מטבוליים (SIADH)
• התמדה של המקור הראשוני לזיהום (דלקת ריאות, אנדוקרדיטיס
חיידקית, מסטואידיטיס, אוטיטיס וכו\)

טיפול תוספי
סטרואידים
מכל סוגי הטיפול התוספי רק קורטיקוסטרואידים עברו הערכה בניסויים קליניים מבוקרים. הטיפול מיועד להקטין את הדלקת בחלל התת-עכבישי ואת הבצקת הווזוגנית. ב-1988 הוכח טיפול זה כמיטבי בתינוקות ובילדים שבהם המחולל הוא המופילוס או מנינגוקוק. במבוגרים המידע הוא לעתים סותר גם בשל תופעות הלוואי של הסטרואידים וגם משום השפעותיו המזיקות בחולים עם פגיעה חיסונית. ניתן לסכם את הידע העכשווי בהמלצות הבאות:
1. מומלץ להתחיל טיפול תוספי בדקסמתזון באופן מיידי לפני תחילת הטיפול הראשוני באנטיביוטיקה או עם הטיפול הראשוני לחולים מבוגרים ללא פגיעה חיסונית ידועה ולילדים עם דלקת חריפה של קרומי המוח מפנוימוקוק (במינון 10מ"ג) ולילדים (במינון 0.15 מ"ג/ק"ג) כל 6 שעות למשך
4 ימים.
2. לכל החולים עם החשד הקליני למנינגיטיס מפנוימוקוקוס או המופילוס מומלץ לתת דקסמתזון עם המנה הראשונה של טיפול אנטיבקטריאלי אמפירי.
3. ברקע אטיולוגי אחר של המחלה, שימוש רוטיני בדקסמתזון אינו מומלץ.
4. יש לזכור שסטרואידים יכולים להקטין את חדירות האנטיביוטיקה לנוזל השדרה (למשל: בחולים המקבלים ואנקומיצין בשל מנינגיטיס פנוימוקוקלית עמידה לפניצילין) דבר המצריך ניטור קליני ולעתים גם דגימות חוזרות של נוזל השדרה.

טיפולים נוספים

שוק כחלק מספסיס קשה או במנינגוקוקצמיה דורש מעקב במסגרת טיפול נמרץ נוירולוגי. טיפול זה כולל את תנוחת הראש בזווית של 30 מעלות, שמירה על תנוחה אמצעית של הראש, סדציה עמוקה, היפותרמיה והקפדה על חמצון אופטימלי.
תנוחה גבוהה של הראש ומתן תכשירים היפראוסמולריים מומלץ כטיפול בבצקת מוחית, אך אף פעם לא הוכח בהקשר לדלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח. ניתן לבצע ניטור של הלחץ התוך גולגולתי במקרים של היווצרות הידרוצפלוס חסימתי.
התקפים אפילפטיים הם תופעה שכיחה במחלה זו העלולה להגדיל את שיעור התמותה ומחייבת טיפול פראנטרלי.
טיפול בנוגדי קרישה מומלץ אף אצל חולים ללא סיפור קודם של קרישות יתר ואמור להוריד סיכון לפתח חסימה של ורידים עמוקים בגפיים התחתונות. אין מידע של ממש, אך הפרין הוא כיום התכשיר המומלץ.

טיפול בסיבוכים
נזק נוירולוגי מאוחר יכול להתפתח ב-40%-20% מהחולים וכולל ירידת שמיעה, שינויים קוגניטיביים, הפרעות בהתנהגות, התקפים אפילפטיים, הפרעה בראייה ונזק מוטורי. שכיחות הסיבוכים במחלה פנוימוקוקלית גבוהה יותר. תופעות מאוחרות נוספות כוללות מיאליטיס, דמם תת-עכבישי ושכיחות גבוהה של אירועים צרברו-וסקולריים, עייפות כרונית, דיכאון והפרעות שינה.
עיקוב גדילה והפסקת התפתחות מנטלית הם סיבוכים מאוחרים של דלקת חריפה של קרומי המוח בילדים.

המלצות
• חולה המחלים מדלקת חיידקית חריפה של קרומי המוח חייב להיות במעקב נוירולוגי.
• בדיקת שמיעה מומלצת לכל אחד עם חשד לירידת שמיעה.
• חולים עלולים לפתח התקפים אפילפטיים בשלבים מוקדמים ובשלבים מאוחרים אחרי מספר חודשים או שנים. טיפול אנטי אפילפטי ממושך מומלץ לחולים עם הופעה מאוחרת של התקפים. לחולים עם התפתחות התקפים חריפה ניתן להפסיק את הטיפול האנטי אפילפטי אחרי שנה אחת בהיעדר הישנות ההתקפים וכאשר אין עדות לנזק מוחי סטרוקטורלי.
• הגבלה בנהיגה מומלצת במקרים של הופעת התקפים אפילפטיים או הפרעה בשדה הראייה או בנוכחות נזק מוטורי.

טיפול פרופילקטי באנשים הנחשפים לחולים
נשאים א-סימפטומטים או פרה-סימפטומטים של N. meningitidis יכולים להעביר את החיידק לאחרים על ידי רוק. מקרים משניים למגע מתרחשים בשכיחות של 2-4/1,000. סיכון קיים גם במקרים של חולים מדוכאי חיסון ובמצבים מסוימים של מחלה מהמופילוס. ההמלצות, על כן, הן:
• על כל מקרה החשודים למחלה מנינגוקוקלית או מהמופילוס יש לדווח למשרד הבריאות.
• כימופרופילקסיס עם ריפמפיצין, ציפרופלוקסצין או צפטריאקסון ניתן לבצע לקרובי משפחה ולאנשים הנמצאים במגע קרוב עם חולה החשוד או הוכח כחולה עם זיהום מנינגוקוקלי או מהמופילוס.
• קורס טיפולי בן 7 ימים בפנוקסימתיל-פניצילין או אמוקסיצילין מומלץ לתת נוסף על כימופרופילקסיס לאנשים מתחת לגיל 15 שנמצאים במגע קרוב לחולה עם זיהום מנינגוקוקלי.
• כימופרופילקסיס מומלץ לעובדי מערכת רפואה במצבים של מגע קרוב עם חולה בזיהום מנינגוקוקלי.
• יש לשקול חיסון האוכלוסייה נגד המופילוס כאשר יש חשד למגפה.

References
1.    European Handbook of Neurological Management. Hughes R, Brainin M, Gilhus NG. Blackwell Publishing, 2006
2.    Portegies P, Solod L, Cinque P, et al. Guidelines for the diagnosis and management of neurological complications of HIV infection. Eur J Neurol 2004;11:297-304
3.    Steiner I, Budka H, Chaudhuri A, et al. Viral encephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management. Eur J Neurol 2005;12(5):331-343. Review
4.    Chaudhuri A, Martin PM, Kennedy PG, et al. EFNS Task Force.EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial meningitis: report of an EFNS Task Force on acute bacterial meningitis in older children and adults. Eur J Neurol 2008;15(7):649-659


LeftSide