אבחון חולי מחלת אנדרסון-פברי במרפאת הנוירולוג

אבחון חולי מחלת אנדרסון-פברי במרפאת הנוירולוג
ד"ר אניק רז-רוטשילד - רופאת ילדים גנטיקאית, מחלקה לגנטיקה של האדם, ביה”ח הדסה עין כרם, ירושלים


שבץ מוחי הוא אחד מגורמי המוות והתחלואה השכיחים בקרב אנשים צעירים, אך על פי רוב סיבתו אינה ברורה. המחלות אשר עשויות להיות רקע לשבץ מוחי ולתסמינים נוירולוגיים שונים כוללות מחלת אנדרסון-פברי ((Anderson-Fabry, טרשת נפוצה  (Multiple Sclerosis) ומחלת Cadasil.
מחלת אנדרסון-פברי היא מחלת אגירה ליזוזומלית המורשת בתאחיזה לכרומוזום ה-X (X-Linked). במחלה זו, כתוצאה מפגיעה באנזים הליזוזומלי Alpha-Galactosidase, נאגרים גליקוספינגוליפידים (Glycosphingolipids) ובעיקר Globotriaosylceramide (Gb3 ,Ceramide Trihexoside) בתאים שונים ובמיוחד בתאי האנדותל הווסקולרי. מדובר במחלה רב מערכתית שבה הפגיעה העיקרית היא במערכת העצבים, במערכת הקרדיו-וסקולרית ובכליות. הגברים הם המיזיגוטים (Hemizygotes) ויפתחו את סימני המחלה כבר בגיל הילדות, ואילו הנשים הן הטרוזיגוטיות אך על פי רוב גם הן יפתחו תסמינים. לכן, רצוי להשתמש במושג חולות ולא נשאיות בנשים הנושאות מוטציות בגן המקודד לאנזים Alpha-Galactosidase (1). מחלת פברי היא מחלה פרוגרסיבית שבה האגירה מתחילה כבר בעובר (2) וסימניה הראשונים יכולים להופיע כבר בגיל הילדות (‎4,‎3). חומרת המחלה וצורת הופעתה מגוונות בין המשפחות השונות וגם בתוך כל משפחה. אבחון מוקדם ומתן טיפול באנזים חלופי בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה ולאברים עשויים לשפר את איכות חיי החולים ואולי אף להאריכם (‎6,‎5).
לפני שנתיים פורסם בעיתון זה מאמר סקירה מורחב על מחלת פברי (7). במאמר הנוכחי ייסקרו ההיבטים הנוירולוגיים, ויובאו עדכונים אשר פורסמו בשנה האחרונה לגבי מחלת פברי, הטיפול בה והשפעתה על מערכת העצבים.

שכיחותה של מחלת פברי בקרב חולי שבץ מוחי

לאחרונה פורסמו שלוש עבודות סקר לאיתור חולי פברי בקרב נפגעי שבץ מוחי (‎10,‎9,‎8). נסקרו חולים צעירים, בטווח הגילים 60-16 שנים אשר לקו בשבץ מוחי שסיבתו אינה ניתנת להסבר, שבץ קריפטוגני (Cryptogenic Stroke). מידת ההיארעות של שבץ מוחי בקרב אנשים צעירים (בטווח הגילים 55-16) מוערכת
בכ-9 עד 14 מקרים לכל 100,000 איש (11). בעבודה שפורסמה בעיתון Lancet ע"י קבוצה גרמנית, נראה כי שכיחותה של מחלת פברי בקרב פגועי שבץ מוחי קריפטוגני גבוהה מן המשוער ועומדת על כ-4.9% מהגברים וכ-2.4% מהנשים עם שבץ קריפטוגני (‎8). בסך הכל זוהתה מחלת פברי ב-1.2% מהחולים הצעירים שהופיעו עם אירועים מוחיים. מסקרים אלה ומן הידע הקיים על מחלת פברי עולה כי במקרה של שבץ מוחי בגיל צעיר בעיקר אם קיים סיפור משפחתי של מחלת כליות, הפרעות בקצב הלב או הרחבה של החדר השמאלי של הלב, יש לבדוק אם מדובר במחלת פברי. קיימים מקרים שבהם לא יימצאו סימפטומים נוספים למחלת פברי זולת הפגיעה במערכת העצבים
המרכזית (12). חשוב לזכור שאבחון של Patent Foramen Ovale, אשר נמצא ב-25%-15% מהאוכלוסייה, אינו שולל אפשרות של מחלה נוספת, כמו מחלת פברי, אצל חולה שעבר Stroke (31).

הסימפטומים הנוירולוגיים

שבץ מוחי או אירוע איסכמי חולף (Transient Ischemic Attack) TIA
שכיחותם של אירועים מוחיים בחולי פברי גבוהה פי 12 משכיחותם באוכלוסייה הכללית (14). אירועים מוחיים מופיעים בכ-18%-4.3% מחולות פברי סביב גיל 50-40
ובכ-31%-6.9% מחולי פברי סביב הגילים 34-29 (15,12), ויש הסוברים כי הם שכיחים יותר בנשים מאשר בגברים (‎14). הפגיעה במערכת העצבים המרכזית בחומר הלבן ובחומר האפור מחמירה עם השנים. הופעתם של נגעים בחומר הלבן ((Leukoencephalopathy מאפיינת את חולי פברי, וניתן לראותם כבר בילדים וכן בחולים שאינם מראים סימנים קליניים במערכת העצבים המרכזית. פגיעה זו ניתן לראות באמצעות מכשור, כמו Diffusion-Tensor Imaging או MR-Spectroscopy. עיקר הנגעים נובעים מחסימות בכלי הדם האחוריים (Posterior Circulation) ובחולים רבים ניתן לראות כלי דם דוליכואקטטיים (Dolichoectasia) (‎15,‎8). בניתוחים שלאחר המוות ניתן לראות כי עיקר האגירה של Gb3 במוחם של חולי פברי מצויה בגזע המוח, בהיפותלמוס, באמיגדלה, בהיפוקמפוס וב-Enthorinal Cortex. רבים מאזורים אלה מעורבים בעצבוב מערכת העצבים האוטונומית האחראית בין היתר על דופנות כלי הדם. עם זאת, לא ניתן לראות אגירה זו באמצעות מכשירי הדמיה וחשיבותה הקלינית אינה ברורה. הגורמים הקליניים לאירועים המוחיים במחלת פברי עשויים לנבוע מהדפורמציה של כלי הדם במוח המופיעה משנית לאגירה, אך גם כסיבוך משני להפרעות בקצב הלב, וליתר לחץ דם המתפתח על רקע של הפגיעה בתפקודי הכליות (דיאגרמה 1).

כאבים נוירופתיים
אחד הסימפטומים המובהקים והראשונים המופיעים במרבית חולי פברי הוא כאבים נוירופתיים המאופיינים כאקרופרסטזיות (Acroparesthesias) וכאי סבילות לחום וקור ללא הסבר ברור (15). כאבים אלה מופיעים על פי רוב בילדים ובאנשים צעירים (‎17). הכאב יכול להופיע גם לאחר פעילות גופנית, לחץ נפשי או שינויי טמפרטורה. הוא יכול להימשך מספר דקות עד מספר ימים, ולהיות מלווה בעלייה בטמפרטורת הגוף. מצב זה נקרא "משבר פברי". עיקר הכאב הוא בקצות הגפיים, אך עשויים להופיע גם כאבי מפרקים ודיססתזיה ((Dysesthesia. יש מספר השערות לגבי תהליך התפתחות הכאב הנוירופתי במחלת פברי (‎15). בעבודות שבהן נבדקו אימונוהיסטוכימית ביופסיות עור וביופסיות מעצב הסוראליס (Suralis Nerve) נראתה ירידה בכמות ה-Small Unmyelinated C-Fibers וב-Thin Myelinated Aδ Fibers, ומרבית ההרס היה בקצוות הדיסטלים של העצב (‎19,‎18). הן מן התצפיות בקליניקה והן מן הספרות נראה כי טיפול ארוך טווח בתחליף האנזימטי משפר את תחושת הכאב הנוירופתי, והסיבים שמגיבים הכי טוב לטיפול הם ה-C-Fibers (‎71). כאבים אלו קשים לטיפול סימפטומטי על ידי Non Steroidal Anti Inflammatory ו-Acetaminophen, ולעתים נדרש טיפול על יד Carbamazepine Gabapentin ,Phenytoin, במיוחד כאשר מדובר בכאבים כרוניים. במהלך החיים הכאבים עשויים להיעלם, לפיכך חשוב לברר לגבי כאבים או תסמינים נוירולוגיים לא מוסברים מעברו של החולה.



פגיעה במערכת אף-אוזן-גרון
90%-85% מחולי פברי סובלים מפגיעה בשמיעה בדרגות שונות שנגרמת מפגיעה עצבית באוזן הפנימית (Sensorineural), ובאה לידי ביטוי בירידה בשמיעה ובזמזומים באוזניים (22-20). גם מערכת שיווי המשקל נפגעת בחולים רבים (80%-70%), אך לא נמצאה קורלציה בין הפגיעה בשמיעה לפגיעה במערכת שיווי המשקל. במחקר שעסק בבדיקת השפעתו של התחליף האנזימטי אגלזידז אלפא (Agalsidase - Alpha) על הפגיעה בשמיעה ובשיווי המשקל, נמצא כי הטיפול האנזימטי במינון של 0.2 מ"ג/ק"ג גרם בתוך שנה לשיפור בהפרעות בשיווי המשקל, אך לא שיפר את הפגיעה בשמיעה גם לאחר 5 שנות טיפול (‎22) (תמונה 1).



מתי לחשוד במחלת פברי: תסמינים נוספים?
מלבד התסמינים הנוירולוגיים שהוזכרו, חולה פברי יופיע במרפאה עם אחד או יותר מהממצאים הבאים: נוכחות Angiokeratomas על פני העור במיוחד באזור החלציים (נגעים אלה מתרבים עם הזמן), חוסר הזעה (Hypo-Anhydrosis), כאבי בטן, שלשולים במיוחד אחרי אכילה, עייפות לא מוסברת, אי סבילות לחום,
אי סבילות למאמץ (בילדות אופייניים כאבים "שורפים" בגפיים - Acroparesthesia) וכן סיפור משפחתי של אי ספיקת כליות, שבץ מוחי (Stroke) או מחלה קרדיאלית (‎4,‎3). אחד הכלים היעילים ביותר לאבחון המחלה הוא בניית עץ משפחה לבירור אם קיימים עוד בני משפחה עם תסמינים אשר יכולים להיות קשורים למחלת פברי. לאחר אבחון חולה חדש חשוב לבדוק את כל בני המשפחה המצויים בסיכון על בסיס נתוני המשפחה, תוך התייחסות לאופן ההורשה. חשוב להתייחס לעובדה כי סימנים ראשונים של המחלה מתחילים להופיע בגיל הילדות ומחמירים עם הזמן גם בגברים וגם בנשים (‎23). סימנים ראשונים מופיעים בבנים סביב גיל 13 ובבנות סביב גיל 19-13 (26-24) (דיאגרמה 2).

ממצאים כלייתים

תחילת הפגיעה הכלייתית מאופיינת בהופעת חלבון בשתן (Proteinuria) וחוסר יכולת לרכז את השתן (Isosthenuria). עם הזמן הפגיעה מתקדמת עם עלייה בקראטינין וירידה בקצב הסינון הגלומרולרי GFR (Glomerular Filtration Rate). במחקרים אשר בהם נסרקו אוכלוסיות המטופלים בהמודיאליזה לנשאות מחלת פברי, נמצא כי 1%-0.25% מהגברים המטופלים בהמודיאליזה חולים בפברי (‎72,‎82).
ממצאים גסטרואינטסטינליים
כאבים אחרי האוכל, שלשולים, תחושה של שובע מהיר (29).
ממצאים קרדיו-וסקולריים
הפגיעה הלבבית עשויה להתבטא בצורות רבות ביניהן: הפרעות קצב (קיצור PR, AV Block ועוד). 20%-10% מהחולים נזקקים להשתלת קוצב קבוע. פגיעה בכלי הדם הכליליים עשויה להוביל להופעה של אנגינה פקטוריס (Angina Pectoris) ולאוטם שריר הלב. חולים יכולים להופיע עם תמונה של אי ספיקת לב משנית כגורם הבירור, פגיעה במסתמים או קרדיומיופתיה (Cardiomyopathy) (‎03).
ממצאים המופיעים בעיניים
ל-90%-70% מהחולים (ללא הבדל מין) מופיעה Cornea Verticillata ב-Corneal Epithelium. אבחון ממצא זה מצריך שימוש במנורת סדק. זה אינו ממצא סימפטומטי אך נוכחותו פטוגנומונית לפברי (‎29). אבחון מחלת פברי מבוסס בעיקרו על רמת חשד גבוהה וסיפור משפחתי. אישורו מבוסס על האבחון המעבדתי.

האבחון במעבדה
אישור האבחנה בגברים מתבסס על בדיקת פעילות האנזים Alpha-Galactosidase בלויקוציטים, בסרום או בפלזמה. בנשים רמת הפעילות האנזימטית יכולה להיות נמוכה או תקינה בהתאם לאינאקטיבציה של כרומוזום ה-X הנושא את הגן התקין (31,‎32). לפיכך, מבוצע אישור האבחנה הקלינית בנשים על ידי בדיקת רצף הגן המקודד
ל-Alpha-Galactosidase. מכיוון שלכל משפחה מוטציה משלה (Private Mutation) יש צורך בריצוף הגן ואבחון המוטציה המשפחתית. בישראל בדיקות אלו מבוצעות במעבדה לאבחון מחלות ליזוזומליות בבה"ח הדסה. משפחות בסיכון יש להפנות לייעוץ גנטי לצורך הסבר על תורשה ועל אפשרויות לאבחון טרום-לידתי.



אפשרויות הטיפול
Enzyme Replacement Therapy
בטרם פותח הטיפול באנזים חלופי, היה הטיפול בחולי פברי טיפול תומך וטיפול סימפטומטי בלבד, ותוחלת החיים הממוצעת בגברים הייתה 41 שנים (‎4). בשנת 2001 הושקו שני תכשירים שפותחו בשיטות של הנדסה גנטית: Agalsidase-Alpha (Replagal) ‎(33,43) המיוצר בתאים פיברובלסטיים ממקור אנושי ו-Agalsidase-Beta
(Fabrazyme) (53-83) המיוצר בתאי שחלה של אוגר סיני CHO Cells (Chinese Hamster Ovary Cells). כאמור, בשנת 2001 הושקו שני התכשירים באירופה ואילו בארה"ב אישרה רשות המזון והתרופות (FDA) ב-2003 את Agalsidase-Beta בלבד. בישראל מאושרות שתי התרופות ושתיהן כלולות בסל הבריאות לטיפול בחולי פברי. Agalsidase-Alpha מומלץ לשימוש במינון של 0.2mg/kg ואילו Agalsidase-Beta מומלץ לשימוש במינון של 1mg/kg. שתיהן ניתנות בעירוי לווריד בתדירות של פעם בשבועיים (39,5), מחירן דומה ומוערך באירופה בכ-160,000 דולר לשנה לאדם במשקל 70 ק"ג 3)).
מן המחקרים שנעשו לגבי שני התכשירים עולה כי, כמו במקרים רבים, יעילות הטיפול תלויה במצב החולה. קשה מאוד לייצב או לסייע לחולים אשר הגיעו לנקודת ה"אל חזור" מבחינת מחלת הכליות. מדד של ניקוי קראטינין מתחת ל-60-30 מל"ל לדקה אינו הפיך ואינו ניתן לייצוב. בנוגע למחלת הלב יש לשקול מתן טיפול לא רק על סמך מצב התרחבות החדר השמאלי (LVH), אלא על בסיס הערכה כוללת של תפקוד שריר הלב. כמו בכל מחלה פרוגרסיבית, אבחון מוקדם יסייע במתן טיפול יעיל יותר.
מאחר שמדובר בהזרקה של חלבון אשר בחולים מסוימים הוא זר לגוף, תיתכן יצירת נוגדנים נגד האנזים המוזרק (23). דווח כי ב-30% מבין החולים המפתחים נוגדנים מסוג IgG נגד האנזים, נשארים הנוגדנים זמן ארוך, אולם השפעתם על יעילות הטיפול עדין לא ברורה (42-40).
הטיפול בצ\אפרונים: מלווים פרמקולוגיים
הטיפול באמצעות צ\אפרונים פרמקולוגיים מיועד לחולים בעלי מוטציית Missense בגן ל-Alpha-Galactosidase (34,‎44). הטיפול בצ\אפרון מאפשר ייצובן של מולקולות מוטנטיות ומניעת פירוקן על ידי מנגנוני הבקרה הפנימיים של התא. דבר זה מאפשר לאנזים המוטנטי להגיע לליזוזום ולפעול שם. מאחר שלשם מניעת המחלה מספיקה גם פעילות אנזימטית ירודה ברמה של יותר מ-10% מהנורמה, ייצוב של מולקולות אנזים בעלות פעילות נמוכה והבאתן לליזוזום עשוי במקרים מסוימים למנוע את הופעת סימני המחלה. נמצא כי מתן מינונים נמוכים מאוד, בלתי מעכבים, של חומרים המעכבים את האתר הפעיל של האנזים (Active Site Specific Chaperone) גורמים לייצובן של מולקולות אנזים מוטנטיות. כיום נמצא המחקר בטיפול במחלת פברי באמצעות צ\אפרונים פרמקולוגיים בעיצומו. הצ\אפרון הפרמקולוגי Migalastat Hydrochloride או בשמו הכימי 1-Deoxygalactonojirimycin Hydrochloride, נמצא כעת בניסוי המשך לניסוי  Phase II (53). יתרונותיו של טיפול זה הם לקיחה פומית ויכולת החדירות למערכת העצבים המרכזית.
הקשיים שעמם מתמודד הקלינאי לגבי הערכה של השפעת הטיפול על מצב החולה, נובעים מהיעדר בסמן ביולוגי (Biomarker) וממהלכה האיטי של המחלה, הגורם לכך שהתמורה הנובעת מן הטיפול מתגלה רק עם עבור זמן רב. בשנים האחרונות למדנו כי במחלת פברי המצב מורכב יותר ממה שצפוי היה לנוכח הניסיון שנצבר בטיפול במחלת גושה.

השפעת הטיפול באנזים חלופי על מערכת העצבים המרכזית

לא קיים מידע רב על השפעת הטיפול באנזים חלופי על שכיחות הופעת סימפטומים הקשורים למערכת העצבים המרכזית. בגלל הימצאותם של צומתי חסימה בין תאי האפיתל הקפילרי של מחסום הדם-מוח (Blood Brain Barrier), חדירתן של מקרומולקולות מותנית באנדוציטזה המתווכת על ידי רצפטור ייחודי. הטיפול באנזים חלופי אינו חודר את מחסום הדם-מוח שכן חדירת האנזים לתאים מבוססת על הימצאותם של רצפטורים לסוכר Mannose-6-Phosphate על גבי התאים. רצפטורים אלה אינם מצויים על גבי ממברנת תאי אנדותל מחסום הדם-מוח 46)). עם זאת, ייתכן כי פעילותם הסלקטיבית של תאי אנדותל אלה נפגעת כתוצאה מאגירת ה-Gb3 (‎74), ואז אולי תיתכן חדירה כלשהי של האנזים למוח, אך לא ידועים תימוכין לכך בספרות. אולם, מאחר שלטיפול באנזים חלופי השפעה על ניקוי תוצר האגירה, Gb3, מרקמת אנדותל כלי הדם בגוף, שיפור או מניעה של הידרדרות מחלת הלב, מחלת הכליות וכתוצאה מכך ובסיוע של תרופות להורדה של לחץ הדם - עשויה להיות לטיפול באנזים חלופי השפעה עקיפה ואף מניעתית. כפי שהוכח במחקר שבו נבחנה השפעתו הקלינית של Agalsidase-Beta בעיכוב הופעתם של אירועים קליניים, בכללם שבץ מוחי ו-TIA (‎73).

במי לטפל? מתי להתחיל טיפול?

המלצה לטיפול בזכרים היא להתחיל בטיפול מוקדם ככל האפשר כדי למנוע את נזק האגירה בתאים וברקמות. מן הראיות שהצטברו עד כה נראה כי חשוב לעקוב אחר התפתחות המחלה בנשים "נשאיות", ולשקול טיפול בשלבים מוקדמים יחסית עם הופעת הסימפטומים כדי למנוע נזק בלתי הפיך (‎6,‎3). בילדים כמו בילדות נראה כי יש מקום להתחיל טיפול כאשר תסמיני המחלה מופיעים (23). יש סבורים שמומלץ להתחיל טיפול גם כאשר אין תסמינים בבנים כדי למנוע נזק בלתי הפיך. עדיין אין הסכמה בנושא זה.
חלק ניכר מהטיפול הוא מעקב על ידי צוות רב תחומי הכולל: רופא המשפחה, רופא ילדים, נפרולוג, קרדיולוג, נוירולוג, רופא גנטיקאי, מומחה לכאבים ומומחים נוספים בהתאם לצורך. יש לשים דגש מיוחד על מעקב התפקוד הכלייתי, התפקוד הלבבי ומערכת העצבים. מומלץ טיפול סימפטומטי תומך כמו טיפול במעכבי ACE (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors) ובחוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (Angiotensin Receptor Blockers) ARBs בחולים עם פרוטאינוריה, יתר לחץ דם ו-Dyslipidemia. מומלץ טיפול ב-Aspirin למניעת קרישות יתר.
בגלל אופייה הפרוגרסיבי של המחלה חשוב לזכור, כי המפתח לטיפול יעיל והטבת איכות חיי החולים נעוץ באבחון המוקדם של המחלה ובתחילת מתן האנזים החלופי בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה.


תשובות לשאלות CME

1. גבר בן 31 שנים מאושפז בגלל Stroke. אין לו גורמי סיכון ובאקו לב נמצא Patent Foramen Ovale. אלו ממצאים יגרמו לכך שבכל זאת תעלו את האפשרות שהחולה סובל ממחלת פברי?
א. Left Ventricular Hyerptrophy באקו לב
ב. סיפור של חוסר יציבות וחירשות קלה
ג. טיפול פסיכולוגי בילדות בגלל תלונות של שריפה בקצוות הגפיים
ד. פרוטאינוריה בבדיקת שתן
ה. סיפור משפחתי של מחלת כליות


2. אישה בת 35 סובלת מעייפות ומכאבים שורפים וחוזרים בקצות הגפיים. אתם חושדים שהיא סובלת ממחלת פברי. מה היא הבדיקה האבחנתית הטובה ביותר?
א. אקו לב
ב. בדיקת עניים
ג. בדיקת פעילות אנזימטית של Alpha Galactosidase
ד. בדיקת מוטציה בגן המקודד ל-Alpha Galactosidase
ה. בניית עץ משפחה


References
1. Raas-Rothschild A, Lacombe D. Fabry disease prenatal diagnosis. Prenat Diagn 2008;28(3):268
2. Tsutsumi A, Uchida Y, Kanai T, et al. Corneal findings in a foetus with Fabry\s disease. Acta Ophthalmol (Copenh) 1984;62(6):923-931
3. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med 2003;138(4):338-346
4. Breunig F, Wanner C. J Nephrol Update on Fabry disease: kidney involvement, renal progression and enzyme replacement therapy 2008; 21(1):32-37
5. Lidove O, Joly D, Barbey F, et al. Clinical results of enzyme replacement therapy in Fabry disease: a comprehensive review of literature. Int J Clin Pract 2007;61(2):293-302
6. Ortiz A, Oliveira JP, Wanner C, et al. Recommendations and guidelines for the diagnosis and treatment of Fabry nephropathy in adults. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(6):327-336. Epub 2008
7. ד"ר גאונה אלטרסקו. מחלת פברי נקודת מבט לרופא המטפל(Fabry Disease; Angiokeratoma Corporis Difusum). כתב העת הישראלי בנוירולוגיה מס\ 18, יוני 2007
8. Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005;366(9499):1794-1796
9. Portystroke: Screening genetic conditions in Portuguese young stroke patients. Fifth symposium of lysosomal storage diseases
10. Brouns R, Sheorajpanday R, Braxel E, et al. Fabry Study (MiFaS): a retrospective Belgian study on the prevalence of Fabry disease in young patients with cryptogenic stroke. Clin Neurol Neurosurg 2007;109(6):479-484
11. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001;38(11):750-760
12. Sims K, Politei J, Banikazemi M, et al. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009;40(3):788-794
13. Rundek T. PFO in stroke: a direct association or coincidence? Eur J Neurol 2008;15(9):969-972
14. Fellgiebel A, Müller MJ, Ginsberg L. CNS manifestations of Fabry’s disease. Lancet Neurolo 2006;5:791-795
15. Møller AT, Jensen TS. Neurological manifestations in Fabry\s disease. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(2):95-106
16. Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, et al. Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis 2007;(2):184-192
17. Hilz MJ, Brys M, Marthol H, et al. Enzyme replacement therapy improves function of C-, Adelta-, and Abeta-nerve fibers in Fabry neuropathy. Neurology 2004;62(7):1066-1072
18. Cable WJ, Dvorak AM, Osage JE, et al. Fabry disease: significance of ultrastructural localization of lipid inclusions in dermal nerves. Neurology 1982;32(4):347-5315
19. Toyooka K, Said G. Nerve biopsy findings in hemizygous and heterozygous patients with Fabry\s disease. J Neurol 1997;244(7):464-468
20. Hegemann S, Hajioff D, Conti G, et al. Hearing loss in Fabry disease: data from the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2006;36:654–662
21. Low M, Nicholls K, Tubridy N, et al. Neurology of Fabry disease. Internal Medicine Journal 2007
22. Palla A, Hegemann S, Widmer U, et al. Vestibular and auditory deficits in Fabry disease and their responseto enzyme replacement therapy. J Neurol 2007;254:1433–1442
23. Hopkin RJ, Bissler J, Banikazemi M, et al. Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry. Pediatr Res 2008
24. Wang RY, Lelis A, Mirocha J, et al. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life. Genet Med 2007;9(1):34-45
25. Hughes DA. Early therapeutic intervention in females with Fabry disease. Acta Paediatr Suppl 2008;97(457):41-47
26. Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab 2008;93 (2):112-128
27. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, et al. High Incidence of Later-Onset Fabry Disease Revealed by Newborn Screening. Am J Hum Genet 2006;79:31–40
28. Nakao S, Kodama C, Takenaka T, et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a "renal variant" phenotype. Kidney Int 2003;64:801-807
29. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med 2006 (9):539-548
30. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, et al. Prevalence of Anderson- Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105:1407–1411
31. Maier EM, Osterrieder S, Whybra C, et al. Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease. Acta Paediatr Suppl 2006;95(451):30-38
32. Ropers HH, Wienker TF, Grimm T, et al. Evidence for preferential X-chromosome inactivation in a family with Fabry disease. Am J Hum Genet 1977;29(4):361-370
33. Schiffmann R, Murray GJ, Treco D, et al. Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(1):365-370
34. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285(21):2743-2749
35. Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, et al. A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am J Hum Genet 2001;68(3):711-722
36. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A-replacement therapy in Fabry\s disease. NEJM 2001;345(1):9-16
37. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146(2):77-86
38. Wraith JE, Tylki-Szymanska A, Guffon N, et al. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy with agalsidase beta: an international, open-label study in pediatric patients with Fabry disease. J Pediatr 2008;152(4):563-570
39. Desnick RJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: lessons from two alpha-galactosidase A orphan products and one FDA approval. Expert Opin Biol Ther 2004;4(7):1167-1176
40. Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, et al. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. PLoS ONE 2007;2(7):598
41. Mehta A, Beck M, Kampmann C, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: Comparison of agalsidase alfa and agalsidase beta. Mol Genet Metab 2008
42. Bodensteiner D, Scott CR, Sims KB, et al. Successful reinstitution of agalsidase beta therapy in Fabry disease patients with previous IgE-antibody or skin-test reactivity to the recombinant enzyme. Genet Med 2008;10(5):353-358
43. Fan JQ, Ishii S. Active-site-specific chaperone therapy for Fabry disease. Yin and Yang of enzyme inhibitors. FEBS J. 2007;274(19):4962-71
44. Shin SH, Kluepfel-Stahl S, Cooney AM, et al. Prediction of response of mutated alpha-galactosidase A to a pharmacological chaperone. Pharmacogenet Genomics 2008;18(9):773-780
45. Amicus Press release Dec. 17, 2007: http://ir.amicustherapeutics.com/ReleaseDetail.cfm?ReleaseID=282662
46. Begley D, Pontikis C, Scarpa M. Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier. Curr Pharm Des 2008;14(16):1566-1580
47. Kaye EM, Kolodny EH, Logigian EL, et al. Nervous system involvement in Fabry\s disease: clinicopathological and biochemical correlation. Ann Neurol 1988;23(5):505-509


LeftSide