Alitretinoin (Toctino): פריצת דרך בטיפול באקזמה של הידיים?

Alitretinoin (Toctino): פריצת דרך בטיפול באקזמה של הידיים?
פרופ' אריה אינגבר - מנהל מחלקת עור ומין, מרכז רפואי הדסה עין כרם, ירושלים


רקע
הגדרת אקזמה היא דלקת בעור (דרמטיטיס) מכל סיבה שהיא. מחלה זאת היא מחלת העור השכיחה ביותר בידיים. ההערכה היא שלערך 10% מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאקזמה של הידיים (1). אקזמה של הידיים יכולה להיות מחלת עור מקצועית, ובמקצועות מסוימים, כמו אצל אחיות, השכיחות יכולה להגיע עד 30% (2).
הסיבה לאקזמה של הידיים מולטיפקטוריאלית ויש לה רקע גנטי, סביבתי וחיסוני. המחלה יכולה להיות חריפה או כרונית. ההערכה היא שבערך 7% מכלל החולים באקזמה של הידיים, סובלים ממחלה כרונית ממושכת עם התלקחויות חריפות מפעם לפעם (3).
לאקזמה כרונית יש השפעה שלילית משמעותית: חברתית, כלכלית ופסיכולוגית. ההערכה היא שכ-5% מכלל החולים עם אקזמה כרונית של הידיים נמצאים בחופשת מחלה באופן קבוע (4) וכ-15% מאבדים בסופו של דבר את מקום עבודתם (4).
המחלה שכיחה יותר באופן מובהק בנשים בגילים 30-20. מעבר לגיל 30 השכיחות בין נשים לגברים שווה (5).

טיפולים אפשריים

הטיפולים המקובלים לאקזמה של הידיים הם: סטרואידים בטיפול מקומי או סיסטמי, משחות משמנות, תכשירי זפת עם או בלי הקרנת UVB, אמבטיות PUVA, מעכבי קלצינוירין ועוד. טיפולים סיסטמיים חוץ מסטרואידים כוללים: ציקלוספורין, MTX, אימורן ורטינואידים.
הטיפולים יעילים בד"כ במצב החריף ויעילותם הולכת ופוחתת כאשר המחלה הופכת לכרונית (6). כללית ניתן לומר, שבמצב הכרוני הטיפולים מאכזבים ויעילותם חלקית וזמנית. מעניין לציין, שבמקרים כרוניים שבהם הטיפולים הקונבינציונליים נכשלים, גם כיום עדיין יש המלצה להקרנות רנטגן (6). דבר זה מלמד על "הייאוש" שאקזמה כרונית יכולה לעורר אצל החולה והרופא. ברור אם כן, שיש צורך בפיתוח טיפולים חדשים יעילים יותר.

Alitretinoin (Toctino)

חברת Basilea השוויצרית יצרה תרופה חדשה לטיפול באקזמה של הידיים.
(9-cis Retinoic Acid) Alitretinoin הינו רטינואיד חדש הפועל על הרצפטורים RAR ו-RXR.
לתרופה פעילות אנטי-דלקתית חזקה ופעילות מינימלית על בלוטות חלב (ולכן היא לא יעילה באקנה). לתרופה מחצית חיים קצרה (2.3-1.3 שעות). תוך כ-24 שעות היא והמטבוליטים שלה נעלמים לחלוטין ממחזור הדם (7).
התרופה היא טירטוגנית ואין לתת אותה לנשים בתקופת הפריון, אלא אם כן הן נוטלות אמצעי מניעה מתאימים.

מחקרים על יעילות Alitretinoin

חברת Basilea ביצעה מחקר Phase II ב-43 מרכזים באירופה על 319 חולים עם אקזמה של הידיים שנמשכה לפחות 3 חודשים. כל החולים לא הגיבו לטיפול סטרואידלי מקומי שניתן במשך 4 שבועות טרם הטיפול בתרופה. החולים חולקו ל-4 זרועות: קבוצה אחת קיבל 10 מ"ג ליום, השנייה 20 מ"ג, השלישית 40 מ"ג ליום והרביעית קיבלה אינבו. המחקר נמשך 12 שבועות. כל החולים טופלו מקומית אך ורק עם משחות משמנות.
תוצאות המחקר הראו שככל שהמינון היה גבוה יותר, הוא היה יעיל יותר ו-53% מכלל החולים הראו ירידה בסימפטומים של המחלה ל-70% מהמצב בתחילת הטיפול. מעקב של 3 חודשים לאחר הפסקת הטיפול הראה שהאקזמה שבה אצל 26% מהמטופלים. תופעות הלוואי היו נסבלות וכללו בעיקר: כאבי ראש, נזופרינגיטיס ועלייה ברמת השומנים בדם (כולסטרול וטריגליצרידים). יש לציין ש-65 מהנבדקים הפסיקו את השתתפותם במחקר לפני סיומו. הסיבות העיקריות להפסקה היו הערכה של אי יעילות מצד החולה ותופעות לוואי אצל החולים שנטלו מינון גבוה (8).
המחקר העיקרי שנעשה עד כה הוא מחקר III Phase שנעשה ב-111 מרפאות עור באירופה על 1,032 חולים עם אקזמה כרונית. במחקר זה החולים קיבלו 10 מ"ג או 30 מ"ג של התרופה ליום ל-24 שבועות, והתוצאות הושוו לקבוצה שקיבלה אינבו. החולים שהגיבו לתרופה נמצאו במעקב 24 שבועות נוספים לאחר סיום המחקר. המחקר הזה הראה שב-48% מהחולים שטופלו על ידי התרופה, האקזמה חלפה או כמעט חלפה, לעומת רק 17% בקבוצת האינבו. הבדל זה היה מובהק סטטיסטית. תופעות הלוואי היו דומות לתופעות הלוואי שנצפו במחקר ב-Phase II, בתוספת של הפרעה בתפקודי בלוטת התריס, בעיקר TSH נמוך ב-7% מהחולים שקיבלו את המינון הגבוה.
המעקב אחרי החולים לאחר הפסקת הטיפול הראה שהמחלה שבה לפחות ל-75% מהמצב שהיה בטרם הטיפול תוך 6.2-5.5 חודשים, אם החולים לא קיבלו טיפול אחר נגד האקזמה.
מסקנות המחקר היו שהתרופה יעילה לטיפול באקזמה של הידיים בחולים שלא הגיבו טרם המחקר לטיפול ממושך על ידי סטרואידים. המינון של 30 מ"ג ליום נמצא יעיל יותר מהמינון הנמוך יותר ומניב תגובה מהירה יותר לטיפול. תופעות הלוואי היו משמעותיות יותר במינון הגבוה, אך עדיין נסבלות (9).

מסקנות והערות

אין ספק ש-Alitretinoin היא תרופה חדשה יעילה לאקזמה כרונית של הידיים באחוז גבוה מהמטופלים. אין גם ספק שבמקרים של אקזמה כרונית, שאיננה מגיבה לטיפול סטרואידלי תרופה זו היא תרופת בחירה, מאחר שתופעות הלוואי שלה נמוכות באופן משמעותי מתופעות הלוואי האפשריות של טיפולים סיסטמיים חלופיים כמו: MTX וציקלוספורין.
מספר שאלות נשארות עדיין פתוחות:
1. מדוע נוסתה התרופה מלכתחילה על אקזמה כרונית של הידיים בלבד ולא על אקזמות אחרות?
2. האם התרופה יעילה באקזמות אחרות, כגון: דלקת עור שממגע באזורים אחרים בעור? האם היא יעילה באטופיק דרמטיטיס?
3. האם התרופה יעילה בפסוריאזיס?
4. האם התרופה יעילה בלימפומות של העור?
מחקריים עתידיים יוכלו לענות על שאלות אלה.

References
1.    Meding B. Jarvholm B. Hand eczema in Swedish adults – changes in prevelance between 1983 and 1996. J Invest Dermatol 2002;118:719-723
2.    Smit HA, Burdof A, Coenraads PJ. Prevalence of hand eczema in different occupations. Int J Epidemiol 1993;22:288-289
3.    Meding B, Lantto R, Lindahl G, et al. Occupational skin disease in Sweden – a 12 year follow up. Contact Dermatitis 2005;53:308-313
4.    Funke U, Fartasch M, Diepgen TL. Incidence of work – related hand eczema during apprenticeship : first results of a prospective cohort study in the car industry. Contact Dermatitis 2001;44:166-172
5.    Meding B, Jorvholm B. Incidence of hand eczema – a population – based retrospective study. J Invest Dermatol 2004;122:873-877
6.    Diepgen TL, Agner T, Aberer W, et al. Management of chronic Hand Eczema. Contact Dermatitis 2007;57:203-210
7.    Diepgen TL. Emerging Treatments strategies for severe, chronic hand eczema. European Dermatology Review 2007;16-17
8.    Ruzicka T, Larsen PG, Galewizs D, et al. Oral aletretinoin therapy for chronic hand dermatitis in patients refractory to standart therapy: results of a randomized, double – beind, placebo controlled multicernter trial. Arch Dermatol 2004;140:1453-1459
9.    Ruzicka T, Lynde CW, Jemec GBE, et al. Efficacy and safety of oral alitretinoin (9-cis retinoic acid) in patients with severe chronic hands eczema refractory to topical corticosteroids: results of a randomized, double – blind, placebo-controlled multicenter trial. Br J Dermatol 2008;158:808-817


LeftSide