כונדרואיטין סולפאט למניעת התקדמות אוסטאוארתריטיס של הברך

כונדרואיטין סולפאט למניעת התקדמות אוסטאוארתריטיס של הברך
פרופ' רפאל סגל - ראומטולוג, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין; מרכז רפואי-גריאטרי שמואל הרופא, באר יעקב


הקדמה
אוסטאוארתריטיס (א"א) היא מחלה המשפיעה על חלק ניכר מהאוכלוסייה, בעיקר על מבוגרים, ומהווה גורם מוביל לנכויות ולמוגבלויות בארצות מפותחות. א"א פוגעת במרבית האנשים מעל גיל 60 שנה, רבים מהם סובלים מכאב ואיכות חייהם נפגעת (2,1). השינויים המבניים בא"א כוללים ניוון של החומר
החוץ-תאי בסחוס (מאטריקס) כמו שינויים והרס של פרוטאוגליקנים. השינויים בא"א גורמים להרס מתמשך ובלתי הפיך של הסחוס המפרקי, ליצירת אוסטאופיטים, לדלקת של הסינוביום ולשינויים בעצם התת-סחוסית.
תרופות נוגדות כאב (אנלגטיקה) הן האופציה הראשונית, עם יעילות בינונית, ואילו תרופות נוגדות דלקת (NSAIDs) הן האופציה הטיפולית השנייה, עם יעילות מוכחת, אבל עם זאת, בשימוש ממושך בהן יש פוטנציאל בעייתי בעיקר במבוגרים. נוסף על כך, אין לתכשירים אלו פוטנציאל לעיכוב התהליך הניווני. זוהי הסיבה שחוקרים רבים מנסים למצוא או לפתח פתרונות ותרופות שיכולים לשפר את תסמיני הא"א עם סבילות טובה ופרופיל בטיחותי טוב יותר. השפעה על התקדמות הא”א נבחנה בהקשר של מספר רכיבים שהוגדרו (Disease Modifying Drug in OA) DSMOA, רובם הם רכיבים המצויים באופן טבעי בסחוס ביניהם Glucosamine Sulfate (גלוקוזמין) וכונדרואיטין סולפאט (כונדרואיטין). כונדרואיטין הוא רכיב חשוב במטריקס של רקמות חיבור שונות בכלל זה סחוס, עצם, עור וליגמנטים בגידים.
גלוקוזמין וכונדרואיטין נבדקו להשפעה אפשרית כזאת בברך (9-3) ודיאסרין במפרק הירך (10). הקריטריון העיקרי לבדיקת השפעה על מהלך המחלה ע"י תרופה או תכשיר הוא הערכה פרוספקטיבית של השינויים הרדיוגרפיים ע"י אנליזה של היצרות המרווח המפרקי (12,11).
השנים האחרונות הניבו מחקרים קליניים בנושא זה, וכן מחקרים in vitro ו-in vivo לגבי המנגנון הביוכימי של כונדרואיטין במודלים של א"א. יחדיו הוסיפו המחקרים מידע הנחוץ להרכבת פזל שקידם מידע שמאפשר לשייך את הכונדרואיטין לקבוצת התרופות המיוחלת DSMOA.
כונדרואיטין שייך לקבוצת הגליקוזמינוגליקנים המהווים רכיב מבני בסחוס המפרקי. כונדרואיטין מורכב משרשרת לא מסועפת הבנויה פוליסכרידים שחוזרים ברצף של
N-Acetyl-Galactososamine וחומצה גלוקרונית. הללו משתלבים במולקולת האגרקן. אחרי מתן פומי של כונדרואיטין מתרחשת עלייה בדיסכרידים מסוג 4 Sulfate ו-6 Sulfate בפלזמה של מתנדבים בריאים. הספיגה מהמעי בבני אדם היא מהירה ורמות השיא בפלזמה מופיעות לאחר 3-2 שעות (13).

מחקרים קליניים: האטה או הפסקת היצרות מרווח מפרק הברך באמצעות כונדרואיטין
חמישה מחקרים מבוקרים ואקראיים פורסמו בכתבי עת מכובדים ובדקו את השפעת הכונדרואיטין על המרווח המפרקי המינימלי בברך (טבלה 1). המינונים בהם הם בין 800 ל-1,200 מ"ג ביום. נתוני המרווח המפרקי בסקירה זו מציגים את הרוחב במיקום הצר ביותר במפרק (Minimal Joint Space Widths). trahlebU
וחבריו (5) דיווחו על מחקר כפול-סמיות מבוקר ב-46 מטופלים בגילים 78-35 שנים, עם א”א סימפטומטי שחולקו לטיפול בכונדרואיטין או באינבו למשך שנה. אומדן המרווח המפרקי בוצע ברדיוגרפיה של הברך כמקובל בכניסה למחקר ואחרי שנה. אי ההתאמה בין הנתונים ע"י קוראים שונים הייתה 16.9% ובין הקריאות של אותו קורא 5%. החוקרים הראו הבדל מובהק לטובת כונדרואיטין בקצב היצרות המרווח המפרקי. מחקר נוסף של אותה קבוצה (6), עם 120 מטופלים בגילים 40 ומעלה עם סימנים רדיוגרפיים וסימפטומים של א"א, השווה טיפול בכונדרואיטין מול אינבו שניטלו במהלך שנה לסירוגין. בניתוח הנתונים נמצא הבדל מובהק לטובת הכונדרואיטין.
Michael וחבריו (7) דיווחו על מחקר אקראי כפול-סמיות ב-300 מטופלים הסובלים מא"א בגילים 85-40 שנים, למשך שנתיים. צילומי המרווח המפרקי בוצעו בעמידה במנח  (Posteroanterior) PA בכיפוף של 200. 219 מטופלים סיימו את תקופת המחקר. התוצאות הראו הבדל מובהק לטובת הכונדרואיטין בנתוני המרווח המפרקי.
Sawitzke וחבריו (8) פרסמו את הזרוע המבנית של מחקר GAIT (Glucosamine/Chondroitin Intervention Trial) שיזם ה-NIH (41). זרוע זו בדקה את השפעת הכונדרואיטין, הגלוקוזמין או שילובם על התקדמות א"א של הברך, והיא כללה רק 357 מתוך 1,583 מטופלים שהשתתפו בזרוע הראשונית, שבדקה את השפעת התכשירים על תסמיני א”א. בין מטופלי הכונדרואיטין נשארו רק 71. התוצאות הראו איבוד מרווח מפרקי קטן מהצפוי אחרי שנתיים בקבוצת האינבו (0.166 מ"מ לעומת צפי שמרני של 0.48 מ"מ). לא נמצא הבדל מובהק בממוצע היצרות המפרק בין האינבו בקבוצת הכונדרואיטין או לקבוצות הטיפול האחרות. גודל המדגם הקטן, בכללו מיעוט מטופלים עם מדד א"א קשה, K/L-3 (51 מטופלים בקבוצת הכונדרואיטין ו-14 בקבוצת האינבו) שבו צפויים לראות ההבדלים במידת ההיצרות בהשפעת הטיפול, מחלישים את תוצאות המחקר.
המחקר הגדול ביותר בנושא זה פורסם לאחרונה ע"י Kahan וחבריו (9), מחקר STOPP (Osteoarthritis Progression Prevention). המחקר בדק את ההשפעה ארוכת הטווח של כונדרואיטין על שינויים רדיוגרפיים במפרק הברך ועל השינויים בתסמינים הנובעים מא”א. במחקר השתתפו 622 מטופלים, ממרכזים שונים באירופה ובארה"ב בגילים 80-40 הסובלים מא"א. הקריטריונים להכללה היו מחמירים במיוחד: מרבית המשתתפים עם דירוג K/L-3, לכולם מרווח מפרקי של 1 מ"מ לפחות, ולפיכך היו צפויים להיצרות משמעותית וניתנת למדידה. כמו כן, נבחרו רק מטופלים עם שינויים במשטח המדיאלי של מפרק הברך. התכנון הנכון צמצם הטרוגניות ואיפשר אומדן הבדלים רדיולוגיים בתקופה המוגבלת של המחקר. המדד העיקרי שנקבע היה אובדן מרווח מפרקי במשך שנתיים. צילומי הרנטגן בוצעו בתחילת המחקר אחרי 12, 18 ו-24 חודשים. תוצאות המחקר הראו שנטילת כונדרואיטין למשך שנתיים יכולה למנוע דגרדציה של מבנה המפרק אצל מטופלים עם OA של הברך (גרף 1).
גם בניתוח התסמינים הקליניים של המחלה, על סמך מדדי (Visual Analogue Scale) VAS ו-WOMAC (Western Ontario and McMaster university index of osteoarthritis) הודגם שיפור מהיר יותר בכאב בברך בקבוצת הכונדרואיטין בהשוואה לאינבו בין החודש הראשון לחודש התשיעי למחקר ((p<0.01. ההשפעה המגנה של CS על האטה באיבוד המרווח המפרקי שנצפתה במחקר זה, הייתה דומה לתוצאות המחקר של Michael וחבריו. חשוב לציין שלמחקר STOPP יתרון מתודולוגי בשל אחוז נמוך של מטופלים עם מעורבות של א”א לטרלית בברך, לעומת אחוז גבוה של מטופלים עם מעורבות זו במחקרו של Michael.



הבסיס הביוכימי להשפעת כונדרואיטין סולפאט על המפרק בא"א
מחקרים עם כונדרואיטין מהשנים האחרונות הדגימו מגוון פעילויות אנאבוליות ונוגדות דלקת שעשויות להסביר את מנגנון הפעולה שלו במפרק בא"א. א"א מאופיינת בהרס המטריקס הסחוסי, עקב הפרעה באיזון בין תהליכים קטבוליים ואנאבוליים. בשלביה הראשונים של המחלה מתרחשת תקופה
היפר-מטבולית שבה תאי הסחוס מובילים להרס הפרוטאוגליקנים, תגובה שמהווה, כנראה, ניסיון להתמודדות עם העקה הסביבתית (15).
1. הגברת סינתזה של פרוטאוגליקנים
מחקרים in vitro הראו השפעה מובהקת של כונדרואיטין על הגברת ייצור פרוטאוגליקנים במודל של א”א אנושית In vivo (17,16). השפעה דומה נמצאה במודל סחוס פצוע (באמצעות Chymopapim) שבו ניתן כונדרואיטין בטיפול אורלי או בזריקה לשריר. הכונדרואיטין הביא לעלייה מובהקת ברמת הפרוטאוגליקנים (18). מחקר נוסף אישר את הגברת ייצור הפרוטאוגליקנים במודל סחוס אנושי אוסטאוארתריטי עם פיברונקטין. במודל הוסיפו מינונים שונים של כונדרואיטין עם גלוקוזמין ובלי גלוקוזמין, בכללם ריכוזים המאפיינים את הרמה בפלזמה אחרי נטילה של 1,200 מ"ג כונדרואיטין אוראלי (בדומה לתכשירים המצויים בשוק). תוצאות המחקר הדגימו עלייה במסת הפרוטאוגליקנים לאחר תוספת של גלוקוזמין ושל כונדרואיטין, אבל רק השילוב של שני הרכיבים העלה את מסת הפרוטאוגליקנים לרמה דומה לזו שנמצאה לפני השראת הא”א (19).



כיום מאמינים שכונדרואיטין מספק אבני בנייה לפרוטאוגליקנים וגם מגביר שילוב של סולפאט בהם. לכן, נראה שההשפעה המיטיבה של כונדרואיטין מתאפשרת גם הודות להשפעה בהגברת ייצור הפרוטאוגליקנים.

2. עיכוב תהליכי הרס ע"י עיכוב פעילות פרוטאזות
לשחלוף רכיבי המטריקס חלק אינטגרלי בעיצוב מבנה הסחוס והמפרק כולו. פרוטאזות רבות לוקחות חלק בשחלוף זה. קבוצת אנזימים אחת שקשורה במיוחד לשחלוף זה
ה-(Matrix Metalloproteases) MMPs.
ל-MMPs יכולת לפרק מגוון רחב של רכיבים במטריקס הסחוסי, והם בעלי תפקיד חשוב הן במצב פיזיולוגי והן בתהליכים פתולוגיים. פעילות ה-MMPs מפוקחת באמצעות
ה-(Tissue Inhibitors of MMPs) TIMPs. במצב פיזיולוגי קיים איזון בין ה-MMPs
ל-.TIMPs במצב פתולוגי מופר האיזון עם עלייה בפעילות ה-MMPs. לאנזימים
סטרומליזין 1, ג\לטינז וקולגנז הנמנים על קבוצת ה-,MMPs תפקיד חשוב בהרס הסחוס. נראה שלכונדרואיטין השפעה מעכבת על פעילות ה-MMPs, כפי שהדגימו Wang וחבריו, בתרבית תאי סחוס אנושי, ותוספת כונדרואיטין נמצאה קשורה בהצטברות של אגרקן, היאלרונן וקולגן מסוג 2 במטריקס הסחוס, במקביל להפחתה בכמות
ה-(17) MMPs.
3. השפעה מעקבת מוות תאי (אפופטוזיס)
תאי הסחוס אחראים על בנייה של תרכובות המטריקס ועל מטבוליזם של סחוס. כמות טובה של תאי סחוס ופעילות תקינה שלהם משמרת את מאפייניו המורפולוגיים והביולוגיים של הסחוס. מצד שני, מוות של תאי סחוס הוא גורם חשוב להתרוקנות מטריקס הסחוס. א”א מאופיינת במות תאים הכולל נקרוזיס ואפו-פטוזיס (22-20). במודל של עכברים שפתחו א”א באופן ספונטני נמצא עיכוב תהליכי אפופטוזיס אחרי 30 ימי טיפול אוראלי בכונדרואיטין (23).
4. השפעות נוגדות דלקת
מודל של א”א על רקמת סחוס בקר הראה שכונדרואיטין עיכב ייצור אנזימים הקשורים בדלקת: NO Synthase
COX ושל PGE2. העיכוב התאפשר דרך הביטוי הגנטי
שלהם (25,24). שילוב של גלוקוזמין עם כונדרואיטין גרם לדיכוי משמעותי יותר בביטוי הגנטי של אנזימים דלקתיים אלו. אותו כותב הראה שבמודל א”א כונדרואיטין הביא לירידה של רמות PGE2. יותר מכך, כאשר שילבו כונדרואיטין עם גלוקוזמין ירדו רמות ה-PGE2 וה-NO לרמות נורמליות.
מעבר לתפקידה בסיכוך המפרק החומצה ההיאלרונית שבנוזל הסינוביאלי משפיעה על הפחתת הפעילות הדלקתית. מפרקים אוסטאוארתריטיים מאופיינים בירידה ברמת החומצה ההיאלרונית (27) בעבודה על תאי סינוביה גרם הכונדרואיטין להגברת ייצור חומצה היאלורונית ב-88% בשלב הסטטי של חילוק התא (לעומת 11% בשלב הסטטי בחלוקת התא).
5. השפעת כונדרואיטין על שינויים מבניים בעצם התת סחוסית
לאחרונה קיימת הערכה שלתהליכים מטבוליים בעצם התת-סחוסית (סוב-כונדרלית) תפקיד פתוגנטי בתהליכים הראשוניים של א"א (30-28). שלושה חומרים הקשורים בתהליכים אלו הם:
א. אוסטאופרוטגרין (OPG)
ב. הרצפטור שמשפעל RANKL (Nuclear Factor kB Ligand)
ג. RANK
RANKL חיוני לדיפרנציאציה של האוסטאוקלסטים, וקשור לכן לאיבוד עצם. OPG מתפקד כרצפטור "הסוואה" שחוסם התקשרות בין RANKL לרצפטור RANK הנמצא באוסטאוקלסט, ומונע בכך הפעלה של האוסטאוקלסטים לספיגת העצם. יחס OPG:RANKL גבוה הוא חיוני לעצם בריאה.
מחקר עדכני שבחן את השפעת תוספת כונדרואיטין על רמות RANKL ו-OPG לאחר שפעול של ויטמין D3 בתרבית אוסטאובלסטים של עצם תת-סחוסית אנושית (31), הראה שכונדרואיטין הגביר ביטוי של OPG ומנע באופן מובהק ביטוי של RANKL. השיפור במאזן OPG:RANKL יכול להיות מנגנון פעולה מיטיב של כונדרואיטין בדרך לשיפור המבני בעצם הסוב-כונדרלית.

סיכום
מספר הולך וגדל של מחקרים קליניים מצביעים על רמזים ברורים לכך שכונדרואיטין עשוי להאט התקדמות א”א. מחקרי מנגנון חושפים את השפעתו הביוכימית של הכונדרואיטין בא”א, בכללם הפחתת פעילות דלקתית, הפחתת אפופטוזיס של תאי סחוס, שיפור מאזן בנייה/הרס של מטריקס הסחוס והשראה חיובית על הסינוביום ועל העצם התת-סחוסית. ההשפעה האנטי דלקתית מתבטאת לא רק בהשפעה לטווח ארוך אלא גם בהשפעה על הקליניקה בעבודות שונות. לא פלא לכן, שבמחקר 14) GAIT) נצפה יתרון מובהק ל-CS בהשוואה לאינבו בהפחתת שיעורי הנפיחות במפרק, במטופלים עם תסמינים בינוניים וחמורים. באותה קבוצה נצפה גם ששילוב של כונדרואיטין עם גלוקוזמין היה יעיל יותר בהפחתת התסמינים בהשוואה לכל אחד מהם בנפרד. נראה שההסברים הביוכימיים שמוצגים כאן, מוסיפים הסבר נוסף ליתרונותיו של כונדרואיטין סולפאט ובמיוחד בשילוב עם גלוקזמין.
ב-2008 פורסמו המלצות ה-OARSI (Osteoarthritis Research Society International) (23) שכללו המלצה לנטילת גלוקוזמין וכונדרואיטין הן לתסמיני א”א והן להאטת התקדמות המחלה. ההמלצה היא ליטול אותם 6 חודשים לפחות, ולהמשיך את הטיפול במקרה של הטבה בתסמינים. בהמשך למידע החדש נראה שיש מקום לשקול מתן כונדרואיטין ועדיף בשילוב גלוקוזמין לפרקי זמן ארוכים יותר, בזכות הרמזים ליכולתם להאט את התקדמות המחלה.

References
1.    1. Creamer P, Hochberg MC. Osteoarthritis. Lancet. 1997;350:503-509
2.    2. Lawrence RC, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rhuem 1998;41:778-799
3.    3. Reginster JY, et al. Long term effect of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo controlled clinical trial. The Lancet 2001;357;27:251-256
Vol 357;27:251-256.
4. Pavelka K, et al. Glucosamine sulphate use and delay of progression of knee osteoarthritis. Arch Inter Med 2002;162:2113-2123
5. Ubelhart D, et al. Effect of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1998;6:39-46
6. Ubelhart D, et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate; a one year randomized, double blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004;12:269-276
7. Michael BA, et al. Chondroitin 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee. A randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3:779-786
8. Sawitzke AD, et al. The effect of Glucosamine and/or Chondroitin Sulfate on the Progression of Knee Osteoarthritis. Arthritis Rheum 2008;10:3183-3191
9. Kahan A, et al. Long term effect of chondroitin 2 and 6 sulfate on knee osteoarthritis. The study on Osteoarthritis Progression Prevention. A two year, Randomizes, Placebo controlled trail (STOPP). Arthritis Rheum 2009:60:524-533
10. Dougados M, et al. Evaluation of the structure modifying effect of diacerhein in hip osteoarthritis. Arthritis Rheum 2001;44:2539-2547
11. Altman R, et al. design and clinical trials of patients with osteoarthritis. Recommendations of a task force of OARSI. Osteoarthritis Cartilage 1996;4:217-243
12. US department of health and human services Food and drug administration. Center for drug evaluation and research Draft Guidelines for the industry 1999. URL: http://fda.gov/cder/guidance/2199dft.doc
13. Volpi N. Oral bio availability of chondroitin sulfate and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:768-777
14. Clegg DO, et al. Glucosamine, Chondroitin sulfate and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795-808
15. Monfort J, et al. Biochemical basis of the effect of chondoitin sulphate on osteoarthritis articular tissue. Ann Rheum Dis 2008;67:735-740
16. Bassleer CT, et al. Effects of chondroitin sulfate andunterleukin-1 beta on human articular chondrocytes cultivated in clusters. Osteoarthritis cartilage 1998;6:196-204
17. Wang L, et al. Influence of polysulphated polysaccharides and hydrocortisone on the extra cellular matrix metabolism of human articular chondrocytes in vitro. Clin Exp Rheumatol 2002;20:669-676
18. Ubelhart D, et al. Protective effect of exogenous chondroitin 4 and 6 sulfate in acute degradation of articular cartilage in rabbit. Osteoarthritis Cartilage 1998;6(suppl A):6-13
19. Homandberg GA, et al. Mixture of glucosamine and chondroitin sulphate reverse fibronectin fragment mediated damage to cartilage more effectively than either agent alone. Osteoarthritis Cartilage 2006;14:793-806
20. Blanco FJ, et al. A possible pathway for osteoarthritis pathology. Arthritis Rheum 1998:41:284-289
21. Kim A, et al. Apoptotic chondrocyte death inhuman osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27:445-462
22. Kori JB, et al. Apoptotic chondrocytes from osteoarthritic human articular cartilage and abnormal calcification of subchondral bone. J Rheumatol 200;27:1005-1019
23. Caraglia M, et al. Alternative therapy of earth elements increase the condroprotective effect of chondroitin sulfate in mice. Exp Mol Med 2005;27:476-481
24. Chan PS, et al. Glucosamine and Chondroitin Sulfate regulate gene expression and synthesis of nitric oxide and prostaglandin E 2 in articular cartilage explants. Osteoarhtitis Cartilage 2005;13:387-394
25. Chan PS, et al. Short term gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta plus glucosamine and chondroitin sulphate. J Rheumatol 2006;33:1329-1340
26. Dahl LB, et al. Concentration and molecular weight of sodium hyalrinate in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and other arthropathies. Ann Rheum Dis 1985;44:817-822
27. Vebruggen G, et al. Influence of sulfated glycosaminoglycans upon proteoglycan metabolism of the synovial lining cell. Acta Rheumatol Belg 1997;1:75-92
28. Lajeunesse D, et al. Subchondreal bone sclerosis in osteoarthritis. Not just an innocent bystander. Modern Rheumatol 2003;13:7-14
29. Hilal G, et al. Osteoblast like cells from human subchondral osteoarthritic bone demonstrates an altered phenotype in vitro. Arthritis Rheum 1998;41:891-899
30. Massicotte F, et al. Can altered production of intraleukin 1 beta, intraleukin-6 transforming growth factor beta and prostaglandin E2 by isolated human subchondral osteoarthritis identify two subgroups of osteoarthritic patients. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:491-500
31. Kwan Tat S, et al. Chondroitin and glucosamine sulphate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoarthritis subchondrial bone osteoblast: a basic science study. Arthitis Res Ther 2007;9:117
32. Zang W, et al. OARSI recommendations for management of hip and knee osteoarthritis, part 2: OARSI evidence based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16;137-162


LeftSide