אלסטיות של עורקים אצל חולי המו-דיאליזה

אלסטיות של עורקים אצל חולי המו-דיאליזה
ד“ר רלו צרנס1, פרופ' ראובן צימליכמן2 1המכון הנפרולוגי, המרכז הרפואי ע”ש אדית וולפסון, חולון, 2מנהל פנימית ומכון יל"ד, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון


Abstract
Cardiovascular events and mortality increase as glomerular filtration rate declines below 60 ml/min or when albuminuria is present even when it is only of a modest degree.
In dialysis patients, cardiovascular disease is 10-20 fold higher than in the general population, representing at least half of the 15-25% per year mortality rate. Despite the known high prevalence of coronary artery disease in end stage renal patients, assessment of
cardiovascular risk is based on exclusively on traditional Framingham score which incompletely explains this greatly increased mortality rate.
The main vascular feature of hemodialysis patients is increased aortic stiffness, a phenomenon independent of mean arterial blood pressure and standard cardiovascular risk factors such as plasma glucose, cholesterol, obesity and smoking. Pulse pressure, a simple, inaccurate but popular parameter of aortic stiffness, is influenced not only by arterial elasticty, but also by cardiac performance, it is affected by a presence of arterio-venous fistula and it is imperfect index in this aspect.
Aortic Pulse Wave Velocity and Augmentation Index are direct measurements of arterial stiffness and are independent predictors of cardiovascular mortality in end stage renal disease patients. Today, new devices can allow rapid evaluation of arterial properties using mobile, bedside equipment. The ability to determine arterial properties in a simple and reliable manner allows us to study the effects of various therapeutic interventions and to estimate their success in relatively short time schedule without waiting years for mortality and morbidity data.
This review briefly describes the use of aortic pulse wave velocity and augmentation index in patients with chronic renal failure. In these patients the evaluation of arterial properties is of utmost importance since cardiovascular disease is the main reason for mortality and morbidity. Today, novel interventions are available to delay the progress of arterial stiffness, thus preventing cardiovacular mortality and morbidity. Arterial stiffness monitoring can help not only in risk stratification, but also in risk reduction under different therapies. It became evident today that not all antihypertensive medications are equal in the aspect of improving arterial stiffness and in affecting central aortic blood pressure.
In the same manner, interventions in treatment of other cardiovascular risk factors have also varying effect on arterial properties. Unquestionably, understanding and usage of arterial stiffness parameters contribute to progress in our ability to prevent cardiovascular morbidity and mortality.

מבוא

במדינות המפותחות הוכח שקיים קשר הדוק בין יתר לחץ דם לבין פגיעה הולכת ומחמירה בתפקוד הכליות. יתר לחץ דם והחולי הנלווה - סוכרת, הן הסיבות העיקריות למחלות לב וכלי דם (Cardiovascular Disease - CVD) ולהתחלת טיפול חלופי בתפקוד הכליה באמצעות דיאליזה או השתלה (1). אירועי לב וכלי דם והתמותה כתוצאה מהם מתרבים כאשר קצב הסינון של פקעית הכליה מאט ויורד מתחת ל- 60 מ"ל/דקה או עם הופעת אלבומין בשתן ולו גם במידה מועטה. אצל חולי דיאליזה, שיעור מחלות לב וכלי דם גדול פי 10 עד פי 20 מאשר באוכלוסייה כולה, והם מייצגים לפחות מחצית משיעור התמותה השנתי שהוא 25%-15% (4-2). העובדה שרק מיעוט מבין הסובלים מיתר לחץ דם מפתחים כשל כליה סופי (End Stage Renal Failure - ESRF) מוסברת כנראה באמצעות חלוף פרק הזמן הדרוש להתפתחות כשל כליות. רוב הסובלים מיתר לחץ דם נפטרים מ-CVD לפני שהם מגיעים לשלב ESRF.

יתר לחץ דם סיסטולי, לחץ דופק רחב, קשיחות העורקים הראשיים וגמישותם
יתר לחץ דם סיסטולי נובע בעיקר מקשיחות גוברת של אבי-העורקים והעורקים הראשיים, אף כי התכווצות כלי הדם הפריפראליים תורמת גם היא לכך (5).
סימן ההיכר הקליני של יתר לחץ דם סיסטולי הוא תמונה של לחץ דופק רחב (Wide Pulse Pressure – WPP). לחץ הדופק PP מוגדר כהפרש בין לחץ הדם הסיסטולי (SBP) לבין לחץ הדם הדיאסטולי (DPB). אצל צעירים בריאים משכך הרתע האלסטי של אבי-העורקים הפרוקסימלי ויתר העורקים הגדולים את הלם הזרימה הפועמת (PP צר) באמצעות שמירה על חלק מספיקת כל פעימת לב בשלב הסיסטולי ומסירת נפח שמור זה בשלב הדיאסטולי. כאשר מתקשחים העורקים הראשיים עם הגיל וכתוצאה מיתר לחץ דם, מועבר מלוא נפח הפעימה דרך העורקים הקטנים המתנגדים בשלב הסיסטולי, משום שאז אין כל רתע אלסטי (היענות) של אבי-העורקים. כתוצאה מכך מתרחב ה- PP והלחץ הסיסטולי SBP גדל, ללא קשר עם תפוקת הלב או התנגדות מערכת כלי הדם (8-5). קשיחות העורקים משתנה בעיקר הודות לגידול בתכולת הקולגן ולשינויים במטריצה החוץ-תאית וכן הסתיידות דופן העורק (9). קשיחות העורקים היא אחת מן הגורמים העיקריים המתנגדים לפליטת דם מחדר הלב השמאלי. התקשחות העורקים מגבירה את העומס השיורי על חדר הלב השמאלי ומשנה את זילוח העורקים הכליליים, והיא גורם חזק ובלתי תלוי התורם להופעת ESRF ולתמותה כתוצאה מכך - גם באוכלוסייה הכללית (8-5).
היענות מגדירה את הכושר הקיבולי של העורקים הראשיים, שתפקידו הוא לשכך תנודות לחץ וזרימה ולהפוך את הזרימה והלחץ הפועמים בעורקים לזרימה ולחץ יציבים
ברקמות הפריפרליות. קשיחות מוגדרת כערך ההופכי של ההיענות (8-5).

כיצד ניתן לאמוד את היענות העורקים? מהו המובן של מהירות גל הדופק (PWV) ואינדקס התגבור (AI)?
נחקרו פרמטרים אחדים של קשיחות העורקים. שניים מתוך פרמטרים אלו המתקבלים מיישום טונומטריה של שיטוח התבררו כמועילים במיוחד: מהירות גל הדופק (Pulse Wave Velocity - PWV) ואינדקס התגבור (Augmentation Index - AI). יתרונותיהם נובעים מן התכונות הבאות: 1. שיטה פשוטה של חישוב/מדידה, 2. קבלת ערכים הדירים, 3. משמעות פרוגנוסטית מבטיחה.
PWV גדול יותר בעורקים קשיחים והוא כרוך בעליל בגידול בשיעור התמותה הן באוכלוסיות בעלות תפקוד כליות לקוי והן באוכלוסיות אחרות. גם AI כרוך בעליל בהישרדות. AI מייצג את ההפרש בין השיא הסיסטולי הראשון והשני של מתווה גל הדופק, מחולק בגובה של PP. AI הוא פרמטר מורכב, משום שהוא מבטא את תכונות ההחזרה של תשתית העורקים הדיסטליים הפריפראליים ואת התכונות האלסטיות של העורקים הראשיים. לפיכך שני מדדים אלו, אף כי יש ביניהם קורלציה, אינם חלופיים או שווי-ערך. ערכי הפרמטרים PWV וכן AI נקבעים מניתוח מתווה צורות הגלים העורקיים כפי שנרשמו באמצעות טונומטריה של שיטוח (מתקן SphygmoCortm, תוצרת PWV Inc., ווסטמיד, סידני, אוסטרליה), תוך שימוש בשיטה בעלת הדירות גבוהה אשר תוארה כבר בעבר (10,11). בקצרה, מחשבים את ערך PWV מצורות הגלים שנרשמו זו אחר זו בעורק הראש ובעורק הרדיאלי, תוך כדי רישום בו-זמני של אות אק"ג מקוטע וכן לפי המרחקים האנתרופומטריים התקניים (ההפרש בין המרחק מחריץ עצם החזה אל אתר עורק הרדיאלי לבין המרחק מחריץ עצם החזה אל אתר עורק הראש), כפי שנדרש באמצעות התוכנה של
Sphygmo Cortm.
צורות גלי דופק טיפוסיות מעורקים נורמליים (בתרשים) ומעורקי מעבר שהתקשחו (למטה) נלקחו מרישומי טונומטריה דרך העור. לגבי עורק הנורמלי: 0T מציין את זמן התחלת מחזור הלב; TF הוא זמן סיום מחזור הלב; 1T הוא הזמן עד לשיא הלחץ ביציאה; 2T הוא הזמן עד לשיא הגל המוחזר; S מציינת סיסטולה; D מציינת דיאסטולה. השיאים ב-1T ו-2T מתלכדים בעורק שהתקשח, ובכך גורמים לתגבור הלחץ העורקי. AI הוא לחץ התגבור (ההפרש בין השיא הסיסטולי השני לבין השיא הסיסטולי הראשון כפי שנמדד בצורת גל הלחץ העורקי) מחולק ב-PP (גובה גל הדופק) X 100 (12).
אצל חולי כליות כרוניים (Chronic Kidney Disease - CKD), נתקבלה הדירות מצוינת של הפרמטרים המציינים קשיחות עורקים. לפיכך, ערכי PWV וכן AI הנקבעים באמצעות טונומטריה של שיטוח מספקים שיטה פשוטה שניתן ליישם לצד מיטת החולה, אשר סביר שתהיה מבטיחה במיוחד לצורך עריכת מחקרים פרמקולוגיים לבדיקת השפעות חומרים שונים (במיוחד תרופות למניעת יתר לחץ דם) על התכונות הויסקו-אלסטיות של העורקים הגדולים (12-10).



קשיחות עורקים והישרדות אצל חולים בעלי מחלת כליות כרונית(Chronic Kidney Disease - CKD)

פרמטרים של קשיחות עורקים הוכחו כבעלי קשר משמעותי למחלות לב וכלי דם ולתמותה מהן אצל חולים בעלי יתר לחץ דם עצמותי. קשיחות עורקים היא גורם ניבוי בלתי תלוי של אירועים כליליים ראשוניים בחולים אלו (15-13). כמו כן, ערכי PWV וכן AI גבוהים הם אותות ברורים ובלתי תלויים לניבוי מוות ממחלת לב וכלי דם אצל חולים הסובלים מיתר לחץ דם, אפילו ללא הסתיידות עורקים ברורה מבחינה קלינית. כך גם לגבי חולי CKD. קיים קשר ישיר בין הפרמטרים של קשיחות עורקית (PWV וכן AI) לבין החמרה במחלת לב כלילית, כפי שנתגלה באנגיוגרפיה כלילית, באופן בלתי תלוי בגורמי הסיכון המסורתיים והבלתי-מסורתיים (גיל, דיסליפידמיה, סוכרת, לחץ דם, מצב דלקות וחילוף חומרים של סידן-פוספט) (16). קיימים נתיבים פוטנציאליים פתו-פיזיולוגיים אחדים שיוכלו להסביר מדוע ההפחתה המשמעותית בהיענות העורקים הגדולים משפיעה לרעה על הישרדות חולי CKD לאחר אירוע לב וכלי דם. ראשית, גידול בקשיחות העורקים קשור בקשר חזק אצל חולי דיאליזה בהגדלת חדר הלב השמאלי (Left Ventricular Hypertrophy - LVH), וכן עם גידול במסת החדר השמאלי (Left Ventricular Mass - LVM) - שהם גורמי סיכון מוכרים למחלת עורקים כליליים Coronary Arterial Disease) - CAD). שנית, חזרה מוקדמת של גלים עורקיים מוחזרים מאתרים פריפריים מוליכה להגברת לחץ הדופק ומפחיתה את מרווח הזמן הדיאסטולי, דבר שיש לו השפעה שלילית על זילוח העורקים הכליליים, המוליך לאיסכמיה תת-אנדוקרדיאלית. שני תהליכים נוספים משכו לאחרונה תשומת לב אצל חולי CKD - הסתיידות ודלקת הכרונית (17-15). הסתיידות עורקים כליליים התבררה כשכיחה ביותר וגם מתקדמת ביותר, בהשוואה אפילו לחולים בלתי כלייתיים הסובלים במידה חמורה מ-CAD. קיים מתאם חזק בין הסתיידות עורקים כליליים (וכן אבי-העורקים) לבין ערכי PWV אצל חולי CKD. התהליך החשוב השני מתייחס למצב דלקתי מערכתי. דלקת קושרה אל תהליך "הסתיידות עורקים מואצת", אשר משוער שהיא מתרחשת אצל חולי CKD. נמצא מתאם ברור בין CRP לבין PWV/AI. כל הנתונים הללו מוכיחים את תפקיד התקשחות העורקים בקביעת תוצאות גרועות של אירועי CVD אצל חולי CKD (17-13).

קשיחות עורקים והטיפול בה

השתלת כליה היא השיטה המועדפת לטיפול החלפת תפקוד כליה אצל רוב החולים בעלי כשל כליה סופי, משום שהשתלת כליה מחזירה במידה רבה את תפקוד הכליה ואת איכות החיים של החולה ומשפרת במידה ניכרת את כושר ההישרדות, לרבות תחלואה ותמותה עקב אירועים של לב וכלי דם, בהשוואה לחולי דיאליזה (19,18). ערכי AI וכן PWV אצל מושתלי כליה חיים היו נמוכים במידה משמעותית מאשר אצל חולי דיאליזה (21-19). טיפול בציקלוספורין A שידוע שהוא גורם אפשרי של התכווצות כלי הדם הכיליתיים לא גרם לגידול חריף בקשיחות העורקים לפי בדיקות טונומטריה בשיטוח (21). מחקרי התערבות לבדיקת השפעת תרופות על היענות עורקים הם נדירים. קפטופריל, פרופראנולול וכן אמלודיפין הפחיתו במידה משמעותית את ערך PWV בהשוואה לאינבו, בעוד שלווראפאמיל לא הייתה כל השפעה חדה על קשיחות העורקים (23,22).
לניטרוגליצרין הייתה השפעה משמעותית ביותר על AI, אולם רק השפעה קלה על PWV, ולפיכך ייתכן שהפרמטר הראשון עשוי להיות מועיל יותר למחקרים פרמקולוגיים (24). ספירונולאקטון מונע הצטברות קולגן באבי העורקים ובשריר הלב, באופן בלתי תלוי בשינויים בלחץ הדם, אצל חולדות בעלות יתר לחץ דם ספונטני. מחקרים על השפעות לטווח ארוך של ספירונולאקטון על קשיחות העורקים נמצאים בעיצומם (25).
בהתחשב בהשפעות המרובות של ציר רנינאנגיאוטנסין-אלדוסטרון (RAA) על האנדותל, נדמה שטיפול מונע באמצעות RAA היא גישה מבטיחה במיוחד להבטחת קשיחות עורקים. בהשוואה לתרופה משתנת מסוג תיאזיד, לוסרטן שיפרה במידה משמעותית את ערך AI. אצל חולים בעלי לחץ דם עצמותי, הן אינהיבציה של ACE והן חסימת קולטני אנגיוטנסין 1 גרמו להפחתת קשיחות עורקים. טיפול בואלסרטן אצל חולים בעלי יתר לחץ דם שיפר את היענות העורקים בכלי דם גדולים וגם קטנים (26).
השפעה זו בלטה עוד יותר בעת חסימה "כפולה" של מערכת RAA (28,27).
טיפול ביתר לחץ דם מקל את קשיחות העורקים בעיקר באמצעות הפחתת לחץ הדם, בתור גורם קובע עיקרי של הפחתת היענות העורקים. תרופות נגד יתר לחץ דם המצויות כיום בשימוש, שייתכן כי ביכולתן להשפיע על קשיחות העורקים, קשורות בסיכון של הפחתה בלתי רצויה של לחץ הדם הדיאסטולי, ובכך פגיעה בעתודת הדם הכלילית. כמו כן, לחץ דם גבוה בפני עצמו בפירוש אינו יוצר קשיחות עורקים, המושפעת גם באמצעות שינויים מבניים שאינם תלויים בלחץ הדם החלים בדופנות העורקים הגדולים (29). מחקרי טיפול שהתמקדו בשיפור מבנה דפנות כלי הדם נמצאים רק בראשיתם. מטרות מבטיחות מבחינה זאת הם החלבונים של המטריצה. במהלך תהליכים ניווניים של דופן העורק, יוצרים חלבונים אלו קשרים בלתי אנזימטיים אל גלוקוזה (וכן למולקולות אחרות דומות), ובכך יוצרים מוצרים סופיים מתקדמים של גליקציה
(Advanced Glycation End Products – AGEs). חומרי AGE אלו מצטברים לאיטם ברמת החלבונים בעלי מחזור נמוך, כגון קולגן ואלסטין, ובכך מגבירים את קשיחות העורקים (ושריר הלב). הפחתת יצירת חומרי AGE עשויה לשפר את היענות העורקים (30).
טיפול ברוזיגליטזון הפחית את ההיפראינסולינמיה ושיפר את גמישות העורקים הקטנים תוך נטיה גם לשיפור גמישות העורקים הגדולים, הן בחולים בעלי יתר לחץ דם והן בחולים בעלי לחץ דם נורמלי. רוזיגליטזון משפר את רגישות קולטני האינסולין
(Insullin Rsistance Sensitivity – IRS) וממצא זה תומך בהשערה שלפיה היפראינסולינמיה וכן IRS משתתפים במנגנונים של פגיעה ברקמות, והשיפור בהם יוצר גם שיפור בגמישות העורקים (31).
טיפול בסטאטינים עשוי גם הוא לשפר את מצב קשיחות העורקים. מחקרים שנערכו לאחרונה הראו כי ערך PWV השתפר לאחר טיפול בפלובאסטאטין וכן באטורבאסטאטין אצל חולים הסובלים מיתר לחץ דם, עם או ללא ESRF (23, 32).

סיכום
אלסטיות עורקית מופחתת נתקבלה אפילו אצל חולים בעלי פגיעה כלייתית מתונה, ואלסטיות זו נפגעה עוד יותר ככל שגדלה הירידה בתפקוד הכליה והגיעה לשיא אצל חולי דיאליזה. רק לאחרונה נעשו זמינות שיטות הדירות ואמינות לביצוע מדידות. התברר שהפרמטרים PWV וכן AI מהווים אמצעי ניבוי ברורים ובלתי תלויים לאירועי תחלואה של הלב וכלי הדם, וכן לתמותה מאירועי לב וכלי דם ומכל סיבה אחרת, והדבר הוברר במחקרים רבים שנערכו באוכלוסיות שונות. כמו כן, התברר בניסוי טיפולי שהעדר הפחתת PWV עורקי למרות הפחתה משמעותית באמצעות טיפול תרופתי בלחץ הדם הממוצע, היה גורם ניבוי משמעותי של מוות מאירוע של לב וכלי דם אצל חולי כליות בשלב הסופי. גישות טיפוליות חדישות זמינות כעת כדי להפחית את הגידול בלחץ הדופק ובקשיחות העורקים המתקדמת עם הגיל, באמצעות שימוש בחוסמי RAAS בשילוב עם חומרים משתנים; חוסמי ערוץ הסידן; סטטינים; גורמים הפועלים על קישור הצלבה של הקולגן; וכן לבסוף ספירונולקטון וגם רוזיגליטזון. הפרמטר PWV יוכל איפוא לעזור, לא רק באסטרטגיות של הערכת סיכון, אלא גם באסטרטגיות של הפחתת סיכון - באמצעות מעקב אחר קשיחות העורקים במשטרי טיפול פרמקולוגיים שונים.

References
1.    Keith DS, Nichols GA, Gullion CM et al. Longitudinal follow-up
and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch Intern Med
2004;164:659-663
2.    Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990;15:458-482
3.    Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-1305
4.    Covic A, Mardare N, Gusbech-Tatomir P et al. Arterial wave reflections and mortality in hemodialysis patients - only relevant in elderly ,cardiovasculary compromised? Nephrol Dial Transplant 2006;2:2859-2866
5.    London GM, Marchais SJ, Guerin AP, et al. Arterial structure and function in end- stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1713-1724
6.    O\Rouke MF, Kelly RP. Wave reflection in the systemic circulation and its implication in the ventricular function.
J Hypertens 1993;11:327-337
7.    Izzo JL Jr. Hypertension in elderly: a pathophysiologic approach to therapy. J Am Geriatr Soc 1982;30:352-359
8.    Tozawa M, et al. Pulse pressure and risk of total mortality and cardiovascular events in patients on chronic hemodialysis.
Kid Int 2002;6:717-726
9.    Chadwick RS et al. Pulse - wave model of brachial arterial pressure modulation in aging and hypertension. Am J Physiol 1986;25:H1-H11
10.    Seyrek N, et al. Which parameter is more influential on the development of arteriosclerosis in hemodialysis patients? Ren Fail 2003;25:1011-1018
11.    Mourad JJ, Pannier B, Blacher J, et al. Creatinine clearance, pulse wave velocity, carotid compliance and essential hypertension. Kidney Int 2001;59:1834-1841
12.    Covic A. et all. Arterial Stiffness in Renal Patients: An Update Am J Kidney Dis  2005;45:965-977
13.    Goldsmith DJ, Ritz E, Covic A. Vascular calcification - a stiff challenge for the nephrologist. Does preventing bone disease cause arterial disease? Kidney Int 2004;66:1315-1333
14.    Goodman WG, Goldin J et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;342:1478-1483
15.    Chertow GM et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245-252
16.    He Z-X, Hedrick TD et al. Severity of artery calcification by EBCT predicts silent myocardial ischemia. Circulation 2000;101:244-251
17.    Hujairi NM, Afzali B, Goldsmith DJ. Cardiac calcification in renal patients: what we do and don\t know. Am J Kidney Dis 2004;43:234-243
18.    Aakhus S, Dahl K, Widerøe TE. Cardiovascular morbidity and risk factors in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14:648-654
19.    Ferro CJ, Savage T, Pinder SJ, et al. Central aortic pressure augmentation in stable renal transplant recipients. Kidney Int 2002;62:166-171
20.    Covic A, Goldsmith DJ, Gusbeth-Tatomir P, et al. Successful renal transplantation decreases aortic stiffness and increases vascular reactivity in dialysis patients. Transplantation 2003;76:1573-1577
21.    Zoungas S, Kerr PG, Chadban S, et al. Arterial function after successful renal transplantation. Kidney Int 2004;65:1882-1889
22.    Kahonen M, Ylitalo R, Koobi T, et al. Influence of captopril, propranolol, and verapamil on arterial pulse wave velocity and other cardiovascular parameters in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:483-489
23.    Leibovitz E, Beniashvili M, Zimlichman R, Freiman A, Shargorodsky M, Gavish D. Treatment with amlodipine and atorvastatin have additive effect in improvement of arterial compliance in hypertensive hyperlipidemic patients. Am J Hypertens 2003;16:715-718
24. Kelly RP, Millasseau SC, Ritter JM, et al. Vasoactive drugs influence aortic augmentation index independently of pulse-wave velocity in healthy men. Hypertension 2001;37:1429-1433
25.    Safar ME, Avolio A. Aldosterone antagonism and arterial stiffness.Hypertension 2004;43:e3
26.    Shargorodsky M, Leibovitz E, Lubimov L, Gavish D, Zimlichman R.
Prolonged treatment with the AT1 receptor blocker, valsartan, increases small and large artery compliance in uncomplicated essential hypertension. Am J Hypertens 2002;15:1087-1091
27.    Mahmud A, Feely J. Effect of angiotensin II receptor blockade on arterial stiffness: Beyond blood pressure reduction. Am J Hypertens 2002;15:1092-1095
28.    Mahmud A, Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition. Am J Hypertens 2002;15:321-325
29.    Safar ME. Epidemiological findings imply that goals for drug treatment of hypertension need to be revised. Circulation 2001;103:1188-1190
30.    Kass DA, Shapiro EP, Kawaguchi M, et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end product crosslink breaker. Circulation 2001;104:1464-1470
31.    Shargorodsky M, Wainstein J, Gavish D, Leibovitz E, Matas Z,
Zimlichman R. Treatment with rosiglitazone reduces hyperinsulinemia and improves arterial elasticity in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Hypertens 2003;16:617-622
32.    Ichihara A, Hayashi M, Ryuzaki M, et al. Fluvastatin prevents development of arterial stiffness in hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant
2002;17:1513-1517


LeftSide