טיפול בנוגדי TNF ב-Ankylosing Spondylitis

טיפול בנוגדי TNF ב-Ankylosing Spondylitis
פרופ' יצחק רוזנר


היות שהיום הטיפול בנוגדי TNF ב-(Ankylosing Spondylitis) AS הוא נפוץ ושגרתי ביותר, מדהים לראות שהשימוש בנוגדי TNF כטיפול אפשרי ב-AS Ankylosing Spondylitis)), פורסם לראשונה רק לפני כעשר שנים בתיאור מקרה בודד של חולה AS אשר טופל ב-Etanercept (1). תוך פחות משנה לאחר מכן כבר פורסמה סדרה של 21 חולי AS אשר טופלו בהצלחה ב-Infliximab (2).
מדוע ניתן היה לחשוב שתכשירים אלה יעזרו במקרים של AS? ניתן היה לשער שהשימוש בתכשירים אלה מבוסס על הידוע לגבי השפעת TNF על מנגנוני דלקת או חילופי חומרים ברקמת חיבור, אבל האמת הקרובה יותר כנראה קשורה לזה שמדובר בלמידה מן השימוש הקודם והמבטיח בתכשירים נוגדי TNF ב-Rheumatoid Arthritis.
מי מבין חולי AS אמור לקבל טיפול זה? לפי המומלץ על ידי מומחים באירופה ובארה"ב, חולים אשר אינם מגיבים לטיפול קבוע וממושך של NSAIDs, לפחות שניים שונים, במשך 3 חודשים רצופים, מתאימים לטיפול זה (3). לדאבוני, באווירה הקיימת היום ברפואה ראשונית סביב השימוש ב-NSAIDs, כאשר קיים "עליהום" כללי על תכשירים אלה, המלצה זאת כמעט איננה ניתנת ליישום.
כאשר אנו מטפלי בחולי AS בתכשירים נוגדי TNF לא ברור כלל לאחר מה לעקוב:
א. כאב לבד איננו נתון שניתן להסתמך עליו, שכן פעמים רבות המחלה פעילה ללא כאבים עזים וכמו כן הרבה מן הכאבים בAS- אינם על בסיס דלקתי ואינם מגיבים לטיפול נוגד דלקת מקסימאלי.
ב. מדדי דלקת אמנם נוטים לנבא תגובה טובה לנוגדי TNF, אבל אלה מוגברים רק ב-50 אחוז מחולי AS.
ג. אמצעי דימות: MRI ,US או רנטגן, אינם רגישים או זמינים באופן מעשי כאמצעי ניתור.
ד. המקובל הוא מעקב באמצעות מדדים בשם BASDAI ומדד ASAS, שהם למעשה שאלונים קצרים המשקפים את הרגשתו של המטופל ועדיין משאירים אותנו ללא מדד אובייקטיבי למעקב הטיפול שאמין בכל מקרה.
לא ברור כמה מחולי AS זקוקים לטיפול בתכשירי TNF. השערות של חוקרים בינלאומיים עד לפני 5 שנים היו שכ-50% מחולי AS ראויים לטיפול זה (4). נתונים מסקנדינביה הראו בשנת 2005 שכ-50% מחולי AS שם כבר מקבלים תכשירים אלה (5). הנתונים שלנו כאן בארץ עולים עוד יותר גבוה: ד"ר גלב סלובודין מן היחידה הראומטולוגית במרכז רפואי בני ציון, חיפה סקר את פעילותו כראומטולוג במשך 3 חודשים בקיץ 2008. הוא מצא שחולי AS היו 6% מתוך סה"כ הנבדקים עם מחלה דלקתית פעילה, ומתוך חולי AS אלה, 72% טופלו בנוגדי TNF. טיפולים בתכשירי אנטי TNF, כל השלושה המאושרים לשימוש בארץ (Etanercept) Enbrel,  Remicade Infliximab)), וכן (Adalimumab) Humira, הוכחו כיעילים במידה שווה בחולי AS אשר אינם מגיבים ל-NSAIDs, כל אלה בעבודות מבוקרות היטב ולאורך זמן - כבר לפני יותר מ-5 שנים (7,6). השיפור בקליניקה שהוכח במחקרים אלה מקביל לממצאי MRI המלמדים על שיפור בבצקת לשד העצם במוקדי חיבורי גידים/רצועות (שהם השלבים המוקדמים ביותר של התפתחות AS) תוך כדי טיפול בנוגדי TNF (8). אבל, אולי במפתיע, מספר עבודות הראו שלמרות שה"טיפול" מאוד יעיל מבחינה קלינית, אין הוא מביא לעצירת התפתחות גשרי עצם (Syndesmophytes) בין החוליות השדרתיות (10,9). וזאת לעומת טיפול ב-NSAIDs אשר בשימוש קבוע כן מביא לדיכוי המשך התפתחות גשרי העצם (11).
בכל מקרה, אלה אשר צפויים להגיב טוב לטיפול מבחינה קלינית באחוז הגבוה ביותר הם אותם חולי AS שהם צעירים יותר, עם מדדי דלקת CRP ,ESR גבוהים יותר, עם מחלה שקיימת פחות זמן, ואלה אשר פחות מוגבלים פיזית ותפקודית בעת התחלת הטיפול (12). יש לציין שלא רק הדלקת השדרתית משתפרת עם הטיפול בנוגדי TNF, אלא שגם תופעות חוץ מפרקיות של המחלה משתפרות, כגון דלקת לשכת עין קדמית Anterior Uveitis (13).
למרות ממוצע של כ-10% של מטופלים אשר מפסיקים את הטיפול בתכשירים אלה עקב תופעות לוואי ובעוד כ-15% לא מגיבים מספיק טוב באופן קליני לאחד מן התכשירים, למעלה מ-70% מהמטופלים בתכשירים אלה ממשיכים לקבל את הטיפול ביעילות יותר מ-4 שנים (15,14). גם אם מפסיקים את הטיפול ופעילות המחלה חוזרת לקדמותה, (כמו שכמעט תמיד קורה), ניתן לחזור לטיפול מוצלח עם אותה השפעה טובה בשנית (16).
על אף שנשארו עוד הרבה שאלות פתוחות: כגון הדאגה להשפעה ארוכת טווח של דיכוי דלקת בחולים אלה למשך שנים; וכן איך לעצור את התקדמות הגשרים הגרמיים; ומה לעשות עם אלה המעטים אשר כלל לא מגיבים – בכל זאת, ללא ספק, הטיפול בנוגדי TNF שינה באופן קיצוני לטובה את היכולת שלנו לתת מענה טיפולי יותר טוב לחולי AS מאשר היה לנו עד לפני כ-10 שנים.
References
1.    Cohen JS. Clinical and laboratory improvement in ankylosing spondylitism after treatment with etanercept. J Clin Rheumatol 2000;6:221–224
2.    Van den Bosch F, Krnithof E, Baeten D, et al. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (infliximab) in spondyloarthropathy: An open pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59:428-433
3.    Braun J, et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316-320
4.    Pham T, et al. An international study on starting tumour necrosis factor-blocking agents in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:1620-1625
5.    Kvien TK, et al. A Norwegian DMARD register: prescriptions of DMARDs and biological agents to patients with inflammatory rheumatic diseases. Clin Exp Med 2005;(23 Suppl 39):188–194
6.    Davis JC, et al. Sustained durability and tolerability of etanercept in ankylosing spondylitis for 96 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-1562
7.    van der Heide D, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Ann Rheum Dis 2000;52:582-591
8.    Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with Ankylosing Spondylitis before and after therapy, with tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept. Ann Rheum Dis 2005;52:1216-1223
9.    van der Heide DM, et al. Two year etanercept therapy does not inhibit radiographic progression in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65(suppl 2):81
10. van der Heide DM, et al. Radiographic progression in patients ankylosing spondylitis after 2 years of treatments not inhibited with infliximab. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):85
11. Wanders A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756-1765
12. Rudwaleit M, et al. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 63;665-70
13.    Braun J, et al. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti tumor necrosis factor agents; infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2005;52:2447-2451
14.    Davis C, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy, patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67:346-352
15. Saougoy I, et al. Maintained clinical response of infliximab treatment in ankylosing spondylitis; A 6 year long-term
16. Braun J, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:342-348


LeftSide