|
הקדמה
נגישות חולים מתאימים לטיפול אימונומודולטורי בטרשת נפוצה (ט"נ) עלולה להצטמצם בשל מגוון סיבות, כגון אבחון מאוחר, חוסר מודעות מספקת לתועלת שבטיפולים בחולים המתאימים, והגבלות מטעם הגופים קובעי מדיניות הבריאות או הגופים המבטחים לגבי התחלת הטיפול, המשכו והפסקתו. בחודש מרס 2006 הגישה ועדה מטעם האיגוד הנוירולוגי למשרד הבריאות את המלצותיה בנושא התחלה והפסקה או החלפה של טיפול ממושך בתרופות אימונומודולטוריות בט"נ. המניעים העיקריים ליוזמה היו הצורך לעדכן המלצות ישנות אחרי יותר מ-10 שנות טיפול בתרופות אלו, שבמהלכן הצטבר ידע חדש רב על המחלה ועל הטיפול בה, והצורך בהגדרה מדויקת יותר, שתמנע אי בהירויות בנושא של הפסקה או שינוי בטיפול.
ההמלצות מתייחסות ל-4 התרופות האימונומודולטוריות המאושרות לשימוש באמצעות משרד הבריאות, ואשר כלולות בסל הבריאות, כמכלול, ואינן מתייחסות לתרופות כמו Mitoxantrone (Novantrone) או תכשירים אימונוסופרסיביים אחרים,
ל-Natalizumab (Tysabri), לאימונוגלובולינים (IVIg), לפלזמהפרזיס, או לסטרואידים. כמו כן, אין המסמך דן בכמה סוגיות בט"נ אשר טרם התבהרו דיין או טרם נפתרו (לדוגמה -סוגיית נוגדנים מנטרלים לאינטרפרון-בטא ומשמעותם, או משמעות טיפולים הגורמים להסטת תגובה אימונית מסוג Th1 לסוג Th2, תוך עידוד יצירת נוגדנים ונוגדנים עצמיים, למול העדויות למעורבות נוגדנים בפתוגנזה בתת-קבוצה של חולי ט"נ, או הסיכוי להחמרה במחלות אוטואימוניות אחרות המתווכות באמצעות נוגדנים).
בתהליך כתיבת ההמלצות בחנו את המצב בישראל על רקע ההמלצות הישנות הקיימות, הספרות הרפואית הרלוונטית והמלצות בינלאומיות בנושא. על סמך המלצות אלו פרסם משרד הבריאות לאחרונה חוזר, הכולל הנחיות לגבי הפסקה או החלפה של טיפול מונע בט"נ.
(http://www.health.gov.il/download/forms/a2893_mr30_06.pdf)
רקע
בישראל מאושרות באמצעות משרד הבריאות וכלולות בסל הבריאות ארבע תרופות אימונומודולטוריות לטיפול בט"נ התקפית (לפי סדר אלפביתי):
1. Glatiramer Acetate (Copaxone, קופאקסון)
2. Interferon Beta 1a Intramuscular (Avonex, אבונקס)
3. Interferon Beta 1a Subcutaneous (Rebif, רביף)
4. Interferon Beta 1b Subcutaneous (Betaferon, בטאפרון)
אישורן התאפשר אחרי מחקרים אשר הדגימו השפעה חיובית שלהן במדדים של פעילות המחלה באנשים עם מחלה התקפית:
1. הפחתה בתדירות ההתקפים ובחומרתם
2. הפחתה בהתפתחות נגעים במוח, כפי שמתבטאת בבדיקות MRI
3. אפשרות להפחתת נכויות עתידיות
עדויות אלו וניסיון של יותר מ-13 שנים בתכשירים הנ"ל הביאו להסכמה בין חוקרים וקלינאים העוסקים בט"נ, שתכשירים אלו עשויים להפחית בפעילות העתידית של המחלה, להשפיע לטובה על התפקוד ולשפר איכות חיים של חולים רבים עם צורות התקפיות של ט"נ, לרבות חולי ט"נ מתקדמת-שניונית, המוסיפים לחוות התקפים. למרות יעילותם המוכחת, אין התכשירים מונעים לחלוטין את פעילות המחלה, אלא מפחיתים אותה בשיעור ממוצע של כ-30%, לכן אין לצפות שהמחלה לא תתקדם עם הזמן גם בחולים המגיבים לטיפול.
ב-1994 פורסמו המלצות תת-ועדה של האקדמיה האמריקנית לנוירולוגיה לבחירת חולי ט"נ המתאימים לטיפול בבטאפרון, אשר התבססו על המחקר שהוביל לאישור התכשיר בארצות-הברית ותאמו את אוכלוסיית החולים אשר השתתפו בו. ההמלצות, המבוססות על עדות מרמה 1, אומצו על-ידי רשויות בריאות רבות נוספות, כולל בישראל, גם עבור שלושת התכשירים האחרים אשר נוספו בהמשך. לפיהן, התרופות מתוות לחולים עם אבחנה ודאית של ט"נ מסוג התקפי-הפוגתי בגיל 50-18, אשר הם אמבולטוריים (דרגת EDSS עד 5.5 כולל), ואשר חוו לפחות שני התקפים מוגדרים בשנתיים הקודמות לטיפול. המלצות נוספות אשר לא התקבלו באופן פורמלי כללו גם חולים מעל גיל 50, עם דרגת EDSS מעל 6.0, או עם מחלה פרוגרסיבית-התקפית, שלגביהם קיים קונצנזוס של מומחים שהטיפול עשוי לעזור להם. אולם מחקרים קליניים מתוכננים כך שיכללו את המספר הקטן ביותר האפשרי של אוכלוסיה הומוגנית של נבדקים, למשך הזמן המינימלי הנדרש, בהוצאה הכספית הנמוכה ביותר. לצורך כך נעשה בהכרח שימוש בקריטריונים צרים להכללה. המדדים הצרים של מחקרים קליניים אינם מיועדים לספק מסגרת רגולטורית לשימוש קליני עתידי בתרופה. במחלה הטרוגנית כמו ט"נ, בעלת שונות כה גדולה מחולה לחולה, עלולים קריטריונים כאלו להתעלם מחולים רבים שהטיפול עשוי לעזור להם. הגורמים הקובעים את ההחלטות הטיפוליות מורכבים, והערכתם תתבצע בצורה הטובה ביותר באמצעות הנוירולוג המטפל.
בשנים האחרונות מצטברות עדויות רבות המצביעות על פעילות נמשכת של המחלה גם בתקופות לכאורה "שקטות", ללא פעילות קלינית של המחלה, על נזק אקסונלי מצטבר כבר מתחילת המחלה והרלוונטי לנכות עתידית, ועל ירידה קוגניטיבית ואטרופיה מוחית כבר בתחילת המחלה. כמה מחקרים הצביעו על האטת תהליכים אלו תחת טיפול בתרופות אימונומודולטוריות. הודגם גם שטיפול מוקדם יותר קשור בפרוגנוזה טובה יותר, ושהאפקט הטיפולי גדול יותר בתחילת טיפול, מיד אחרי התקף ראשון בחולים בסיכון לפתח ט"נ, מאשר בחולים אחרי שני התקפים או יותר. עדויות אלו עמדו בבסיס ההמלצות מטעם האגודה האמריקנית לטרשת נפוצה משנת 1998, הממליצות על "התחלת טיפול סמוך ככל שניתן לאבחנה ודאית של ט"נ, ושקילת טיפול בחולים נבחרים אחרי התקף בודד... ללא הגבלה של מספר התקפים, גיל או מידת הנכות...", ומטעם רשת המרכזים הקנדיים לטרשת נפוצה מ-1999, לגבי טיפול בחולים עם התקפים "מוקדם ככל האפשר". לאחרונה עודכנו ההמלצות האמריקניות ל"התחלת טיפול סמוך ככל שניתן לאבחנה ודאית של ט"נ עם מחלה פעילה...". קונצנזוס דומה קיים גם בהמלצות בינלאומיות בנושא.
הוועדה מתייחסת לנקודות הבאות, אשר ישמשו בסיס להמלצותיה:
1. תנאי הכרחי לקביעת טיפול אימונומודולטורי הוא אבחנה ודאית של טרשת נפוצה עם התקפים. הקריטריונים המקובלים כיום לצורך כך הם אלו של מקדונלד, אשר הראו רמה גבוהה של רגישות וסגוליות באבחנת ט"נ.
2. הקריטריונים של מקדונלד מאפשרים אבחנת ט"נ ודאית מוקדם יותר מאשר קריטריונים קודמים, וגם אחרי התקף בודד, בעזרת בדיקות MRI המדגימות פיזור בזמן ובמקום של המחלה. במקרים נבחרים מתוך אלו שבהם קיימים גורמים פרוגנוסטיים רעים למחלה מתקדמת ולנזק מוקדם ("חולים בסיכון"), יש הצדקה להתחלת טיפול כבר בשלב זה. גורמים אלו כוללים התקף מולטי-פוקלי, התקף המערב מערכות אפרנטיות (Efferent), החלמה חלקית מההתקף, כמות נגעים גדולה ב-MRI או MRI פעיל עם האדרה בגדוליניום.
3. ברחבי העולם קיימים קריטריונים מקובלים לאי הצלחת טיפול בחולי טרשת נפוצה. קריטריונים אלה מתייחסים בעיקר לתופעות לוואי בלתי נסבלות כתוצאה מהטיפול, אשר מצריכות החלפתו, או לחוסר יעילות קלינית ברורה.
4. אין לצפות שתחת הטיפול הניתן כיום לחולי טרשת נפוצה, המחלה לא תתקדם. אין ספק שלטיפול חשיבות בהאטת התקדמות המחלה, אך התקדמות המחלה כשלעצמה, אין פירושה כי החולה אינו זקוק לטיפול התרופתי, או כי הטיפול התרופתי אינו מועיל לו.
5. חולה ללא התקפים אינו בהכרח חולה עם מהלך מחלה שניוני. לחלק לא מבוטל מהחולים אין התקפים תחת הטיפול, והם מוגדרים כמגיבים טובים לטיפול (Good Responders) למשך תקופת הטיפול הנדונה, ולא כחולים אשר פיתחו מהלך שניוני מתקדם. הפסקת הטיפול בחולים כאלו עלולה להביא תוך תקופה קצרה להתחדשות ההתקפים. קיים קושי לזהות מי מבין החולים המטופלים שינה את מהלך מחלתו למצב מתקדם שניוני (שינוי שהוא כורח המציאות ב-50% מהחולים ללא טיפול תוך כ-10 שנים מפרוץ המחלה) ומי אכן מגיב לטיפול. עם זאת, לא סביר שעקב קושי זה יופסק הטיפול התרופתי, דבר שעלול להביא להידרדרות במצב החולה. חשוב להדגיש כי בחלק לא מבוטל מחולים עם מהלך מתקדם שניוני, עדיין יש התקפים פעילים של המחלה, וכי ניתן לראות במחלה מתקדמת שניונית המשך ורצף לשלב המחלה
ההתקפית-הפוגתית.
6. מכמה מחקרים עולה שהפסקת טיפול, או אפילו הפחתה במינון, עלולה להביא להחמרה קלינית והדמייתית משמעותית בחולים עם מהלך התקפי-הפוגתי, וגם בחולים שמהלך מחלתם הפך למתקדם שניוני. מחקרים אלו מדגימים גם עובדות חשובות נוספות: (א) חולים שהיו לא פעילים לאורך זמן תחת טיפול, עלולים בהמשך, למרות הטיפול, להראות פעילות מחלה מבחינת התקפים ונגעים במוח, ואין זה אומר שאינם מגיבים לטיפול או שיש להפסיקו. (ב) תגובה טובה לטיפול נחשבת היעדר התקפים בשיעור של 79% למשך שנה (אך לא 100%). (ג) הטיפולים יעילים גם בחולים עם מחלה מתקדמת שניונית בעלי נכות נוירולוגית על-פי ה-EDSS מעל 5.0 בתחילת הטיפול. הפסקת הטיפול בהם עלולה לגרום להחמרה משמעותית, ולפיכך יש חשיבות רבה להמשך הטיפול בחולים אלו. לכן, חולה אשר עבר למהלך מתקדם שניוני (אשר הוא למעשה שלב המשכי של מחלה התקפית-הפוגתית), ורופאיו סבורים כי הטיפול האימונומודולטורי שהוא מקבל יעיל, והחולה מעוניין להמשיך בו, אין מקום להפסיקו. נושא זה עמד גם במבחנים משפטיים שקבעו כי אין להפסיק טיפול.
7. התקדמות המחלה בקצב איטי יותר תחת הטיפול משמעותית ביותר מבחינת החולים המטופלים, אך לאורך שנים עדיין תהיה החמרה בנכות הנוירולוגית המיוצגת באמצעות
ה-EDSS. לפיכך, תיתכן בחולי ט"נ האפשרות כי דירוג
ה-EDSS יעלה, גם כאשר אין להם התקפים תחת טיפול תרופתי במשך שנים רבות. בחולים הנמצאים תחת טיפול, ואשר החמירו בנכותם הנוירולוגית, יש לאפשר שינוי הטיפול גם אם הנכות הנוירולוגית גבוהה - מעל 5.5 בסולם ה-EDSS. אין למנוע מחולים אלו אפשרות טיפולית, מכיוון שאין לראות בהם חולים המתחילים טיפול, אלא כאלה שממשיכים או משנים טיפול לפי המלצת הרופא המטפל.
8. יש לציין שבאף פורום עולמי להנחיות קליניות לשימוש בתרופות אימונומודולטוריות בחולי טרשת נפוצה, לא הומלץ לקבוע שרירותית רמה של נכות לפי ה-EDSS, שמעליה יש להפסיק או להחליף את הטיפול התרופתי.
9. מכיוון שבשנים הראשונות למחלה מספר ההתקפים הוא הקריטריון העיקרי לשינוי טיפול או החלפתו, תשמש הנכות הנוירולוגית כקריטריון רק בחולים המטופלים לפחות 3 שנים, כאשר לתקופת זמן זו יש משמעות במחלה כרונית כמו טרשת נפוצה.
10. הטיפולים הנ"ל לא נבדקו בנשים הרות או מיניקות, והמידע על השפעתם במצבים אלו מוגבל.
11. מספר חולי ט"נ בארץ מוערך ב-4,000-3,500. טיפול אימונומודולטורי עשוי להתאים ל-60%-50% מהם. היתר סובלים ממחלה מתקדמת ראשונית, בעלי נכות קשה מדי, או שנמצאים בשלב מאוחר מדי של מחלתם הפרוגרסיבית-שניונית ללא התקפים, בהם טיפול יכול שלא להועיל, או שמחלתם קלה מאוד ובניגנית, או שאינם מעוניינים בטיפול.
12. אבחנת ט"נ והערכת החולים לצורך התחלה, הפסקה או שינוי בטיפול, דורשת מיומנות, ורצוי שתיעשה באמצעות נוירולוג העוסק בט"נ באופן ייעודי במרפאה או במרכז לטרשת נפוצה.
המלצות להתחלה, הפסקה או החלפה של טיפול - עדכון מרס 2006
1. טיפול בתכשירים אימונומודולטוריים מומלץ אחרי אבחנה ודאית של טרשת נפוצה התקפית פעילה בחולים עם שני התקפים או יותר בשנים האחרונות ודרגת EDSS עד 5.5 כולל. ניתן גם לשקול טיפול בחולים נבחרים אחרי התקף בודד, ובתנאי שיענו על הקריטריונים לאבחנה ודאית של ט"נ, ושהם בסיכון למחלה קשה יותר, כפי שהוגדר לעיל (נקודה מספר 2).
2. יש להמשיך בטיפול באופן קבוע, אלא אם יש עדות ברורה לחוסר יעילות, קיימות תופעות לוואי בלתי נסבלות, קיים חוסר היענות של החולה ללקיחה נכונה של הטיפול, או טיפולים טובים יותר נעשים זמינים.
3. החלפת/הפסקת הטיפול תיעשה על בסיס שיקולים רפואיים אלו, אשר ייקבעו באמצעות הנוירולוג המטפל, לפי לקווים המנחים המצוינים בהמשך.
4. הטיפול יופסק/יוחלף במקרים של חוסר יעילות לפי תדירות ועוצמת ההתקפים, כאשר מספר התקפים גדול יותר מתקופת טרם תחילת הטיפול בלמעלה מהתקף אחד לשנה או שהיו לפחות שלושה התקפים בשנה, או כאשר קצב ההחמרה יעלה על 1.5 יחידות EDSS במשך שנה בחולה עם EDSS מעל 4.0 (מתחת לערך זה שינויי ה-EDSS עשוים להיות חדים וזמניים, ואין להסיק מהם על נכות מתמשכת או על כישלון טיפולי).
5. לא מומלץ להשתמש בתכשירים האימונומודולטוריים בזמן היריון או הנקה, ורצוי להפסיק טיפול בהם כחודש לפני היריון מתוכנן ולחדשו מיד אחרי הלידה או הפסקת ההנקה.
6. ראוי לקיים מנגנון ארצי פעיל, מטעם משרד הבריאות, של פניות במקרים חריגים (ועדת חריגים) בנושא המלצות לתחילת/המשך/שינוי/הפסקת טיפול לגבי חולים החורגים מהקריטריונים שהוצגו לעיל, או שלגביהם קיימים חילוקי דעות בין המבטח לבין הרופא המטפל.
* המסמך הוכן באמצעות ועדה מטעם האיגוד הנוירולוגי, וחברים בה:
1. ד"ר רון מילוא
מנהל המחלקה הנוירולוגית, המרכז הרפואי "ברזילי", אשקלון (יו"ר)
2. פרופ\ עודד אברמסקי
מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי "הדסה" עין-כרם
3. פרופ\ ענת אחירון
מנהלת המרכז לטרשת נפוצה, המרכז הרפואי "שיבא", תה"ש
4. פרופ\ אריאל מילר
מנהל המרכז לטרשת נפוצה, המרכז הרפואי "הכרמל", חיפה
5. פרופ\ יואב צ\פמן
מנהל המחלקה הנוירולוגית, המרכז הרפואי "שיבא", תה"ש
6. פרופ\ דימיטרי קרוסיס
מנהל המרפאה לטרשת נפוצה, המרכז הרפואי "הדסה" עין-כרם
7. ד"ר ארנון קרני
מנהל המרפאה לטרשת נפוצה, המרכז הרפואי תל-אביב
|