הפרעות בתזמון השינה

הפרעות בתזמון השינה
ד"ר ירון דגן מכוני השינה, המרכז הרפואי "אסותא"


תקציר
הפרעות בתזמון השינה (Circadian Rhythm Sleep Disorders CRSD) הן קבוצת הפרעות שינה המאופיינות בחוסר תיאום בין השעון הביולוגי האישי והשעון הסביבתי, בן 24 שעות. יש ארבעה סוגי הפרעות:
•    השעון הדחוי (Delayed Sleep Phase Syndrome - DSPS)
•    השעון המוקדם (Advanced Sleep Phase Syndrome - ASPS)
•    השעון המשתנה (Non 24-h Sleep-Wake Syndrome)
•    השעון הבלתי מאורגן (Irregular Sleep-Wake Pattern)

הפרעות אלה יכולות להוביל לקשיים נפשיים ותפקודיים קשים, כולל הפרעות למידה והפרעות אישיות. CRSD פעמים רבות מאובחנות באופן מוטעה, ולכן מטופלות לא נכון כתוצאה מחוסר היכרות של רופאים עם ההפרעה. מטרת הסקירה הנוכחית היא לתאר את קבוצת ההפרעות הללו, לרבות האבחון, השכיחות, האטיולוגיה והטיפולים האפשריים.

מבוא
בני אדם ישנים בלילה וערים במשך היום. לוח זמנים זה מבוקר על-ידי שני מנגנונים מרכזיים: האחד קוצב פנימי מולד עם מחזוריות אנדוגנית הארוכה מ-24 שעות, והשני - אחראי לתיאום בין השעון הפנימי לחיצוני בן 24 השעות ומגיב לסמני זמן חיצוניים, ביולוגיים והתנהגותיים. הסמן הביולוגי בעל התפקיד המרכזי הוא אור היום. שעון השינה-ערות קשור גם לשעונים נוספים בגוף האדם, כגון: טמפרטורת הגוף, הפרשת הורמון גדילה, קורטיזול, מלטונין.
ה-SCN (Supra Chiasmatic Nucleus) הוא ככל הידוע מרכז השעונים הביולוגיים בגוף האדם. אור הנקלט ברשתית מועבר בציר רטינו-היפותלמי ל-SCN ומשם לבלוטת האיצטרובל
(Pineal Gland), האחראית להפרשת המלטונין. אור גורם לדיכוי ההפרשה, ולכן המלטונין, המכונה גם הורמון החושך, מתחיל להיות מופרש עם רדת החשכה, מגיע לשיאו אצל אדם נורמלי בין 01:00 ל-04:00 בלילה, ומסתיים עם עלות האור (1).
יש אנשים שבהם מקצב זה, הנלקח כמובן מאליו, משתבש באופן כרוני וגורם להפרעות הנקראות הפרעות בתזמון השינה (Circadian Rhythm Sleep Disorders CRSD). השיבוש אינו רק במחזוריות שינה-ערות, אלא במקביל בכל השעונים הביולוגיים היממתיים (טמפרטורת הגוף, הפרשת מלטונין, הורמון גדילה, קורטיזול ועוד). הפרעות אלה פעמים רבות אינן מאובחנות, או מאובחנות ומטופלות לא נכון בשל חוסר היכרות של הרופאים איתן. סקירה זו נועדה לשפוך אור על המאפיינים, על האבחון ועל הטיפולים האפשריים בהפרעות בתזמון השינה.

הגדרה
CRSD מתבטאות בחוסר התאמה בין מחזוריות שינה-ערות של האדם לבין זו הנהוגה אצל רוב האנשים ומתאימה לתפקוד היומיומי (2). פרק השינה מופיע בזמנים לא מתאימים וגורם לפרק הערות להתקיים בזמנים לא מצופים. לכן המטופל מתלונן על נדודי שינה או על ישנוניות יתר במשך היום. חשוב לציין כי אצל רוב חולי CRSD מבנה השינה תקין, רק מיקומה ביממה סוטה.
יש נתונים שונים ומעטים על שכיחות ההפרעה באוכלוסיה הכללית (יפן 0.13%, נורבגיה 0.17%, 7.3% מהמתבגרים באוכלוסיה המערבית). בקרב המאובחנים במעבדות שינה כאינסומניה, למעשה 10%-7% סובלים מ-CRSD. אין הבדל בין המינים (6-3).
קיימות שש קטגוריות של CRSD:
1.    השעון הדחוי Delayed Sleep Phase Syndrome - DSPS -שלב השינה דחוי יחסית לשעות המקובלות. מדובר באנשים שהזמן שבו הם נרדמים באופן קבוע מאוחר מ-02:00, והם יתעוררו בהתאם, לאחר 8-6 שעות בדרך כלל, לקראת הצהריים (תרשים 1). יש לציין כי זוהי ההפרעה השכיחה ביותר מבין טיפוסי CRSD. היא מופיעה לפעמים כבר בילדות המוקדמת, אך בדרך כלל בתחילת גיל ההתבגרות. מדובר ככל הנראה בהפרעה תורשתית דומיננטית. הסובלים ממנה מרגישים ערניים יותר בערב ובלילה מאשר בבוקר, גם אם הם קמים בבוקר בשעה מוקדמת בגלל דרישות הסביבה. גם שעות הרעב שלהם מתחילות בצהריים ונמשכות לשעות הערב המאוחרות. הם אינם רעבים בבוקר. בגלל הקושי הרב ביקיצה ובתפקוד בשעות הבוקר, הם מתקשים מאוד לעמוד בדרישות הזמן של מסגרות כגון לימודים, צבא, עבודה. חלקם נחשבים כבלתי ממושמעים, או מוערכים כתת-משיגים למרות הפוטנציאל שלהם. יש אף כאלה המאובחנים בטעות כסובלים מהפרעות ריכוז, קשב ולמידה, מכיוון שאלה נמדדים בשעות לפני הצהריים, כאשר למעשה המערכות הביולוגיות שלהם נועדו לישון. הם בקונפליקט מתמיד עם הסביבה (הורים, מורים, פסיכולוגים, רופאים), שאינה מבינה כי מדובר בתכונה ביולוגית, ומייחסת את הבעייתיות לחוסר מוטיבציה או להפרעות נפשיות. הם "זוכים" פעמים רבות לטיפולים פסיכולוגיים, להוראה מתקנת ואף לטיפולים תרופתיים, ללא תועלת כמובן.
תוארו מקרים של התפתחות DSPS כתגובה לטיפול ב-SSRI בעיקר פבוקסיל ((Fluvoxamine (7) וכן בתגובה לחבלת ראש מזערית (Minor Head Trauma) (8).
 האבחנה המבדלת הם נדודי שינה (אינסומניה של קשיי הירדמות). אנשים הסובלים מנדודי שינה לעומת DSPS לא יתקשו להתעורר בבוקר למרות שיהיו עייפים, ואף ירגישו עייפים בשעות הערב גם אם מתקשים להירדם. הפרעתם אינה תורשתית, אינה אופיינית לגילים צעירים ואינה מלווה בשעות רעב דחויות או בדחייה בשעון הטמפרטורה והמלטונין.



2.    השעון המוקדם Advanced Sleep Phase Syndrome - ASPS - שלב השינה מוקדם יחסית לשעות המקובלות. אנשים אלה יתקשו לתפקד אחרי השעה 20:00 ויתעוררו ב-04:00-02:00 ערניים לתחילת התפקוד היומי. גם כאן מדובר בהפרעה תורשתית המתחילה כבר בגיל מוקדם. בגלל שהיא אינה פוגעת בתפקוד בבוקר, אלא להפך, אנחנו ממעטים לראות אנשים כאלה במכוני שינה. עיקר בעייתם הוא תפקוד חברתי או משפחתי בשעות הערב.
האבחנה המבדלת היא אינסומניה של יקיצות בוקר מוקדמות, האופיינית למצבי דיכאון. בניגוד ל-ASPS, הסובלים מאינסומניה אינם מקיצים בבוקר רעננים. מדובר בהפרעה חולפת המלווה גם בסימפטומים אחרים של דיכאון.
3.    שעון משתנה Non 24-h Sleep-Wake Syndrome — שעון משתנה מיממה ליממה באופן של איחור קבוע בשעת ההירדמות ובשעת היקיצה
(תרשים 2). המקור להפרעה לא ברור, אך מתוארים מקרים כאלה גם כן מגיל הנעורים, ללא עדות לרקע משפחתי. הפרעה זו מלווה גם בתזוזה בהתאם של כל השעונים הביולוגיים האחרים (רעב, ערנות, טמפרטורת הגוף וכו\), והיא גורמת לקשיים גדולים יותר מ-DSPS בגלל חוסר היציבות וחוסר הקביעות של החולה. גם כאן יש תיאורים של טעויות אבחון פסיכיאטריות בעיקר. יש לציין שכיחות גבוהה יותר של ההפרעה בקרב חלק מהעיוורים מלידה, בגלל ההפרעה בקליטת האור ותיאום השעון האנדוגני עם הסביבה.



4.    השעון הבלתי מאורגן Irregular Sleep-Wake Pattern — שעון שינה-ערות בלתי מאורגן וללא חוקיות פנימית (תרשים 3).
הפרעה זו ככל הנראה אינה תורשתית, אינה מתחילה בהכרח בילדות, אלא בתגובה לאירועים חיצוניים הפוגעים באופן מרכזי בשעון האנדוגני ו/או במסלולים האחראיים לתיאום בינו לבין השעון הסביבתי. הפרעה זו יכולה להופיע במצבים רפואיים שונים. בתגובה לטיפול תרופתי בהלידול (Haloperidol) (10,9). תוארו מקרים של טיפול בהלידול בסכיזופרניה או בתסמונת ע"ש טורט, אשר פיתחו הפרעה בלתי מאורגנת, ובמעבר לתרופה אחרת (ריספרידל) תוקנה הפרעת השעון. יש כאלה שהפרעתם התפתחה לאחר חבלת ראש מזערית, או לאחר ניתוח נוירוכירורגי שבו הוסרה בין היתר בלוטת האיצטרובל (Pineal Gland) (11). גם שיבושים הורמונליים של היפרפרולקטינמיה כתוצאה ממיקרו אדנומה היפופיזרית הופיעו יחד עם הפרעה בתזמון השינה מן הסוג הבלתי
מאורגן (12).
עבודת משמרות וייעפת (Jetlag) הן שני סוגים שונים שלא נכללים בסקירה זו.
תרשימים 3-1 מתארים שינה וערות כפי שנמדדו באקטיגרף. מדובר במכשיר דמוי שעון יד, הנענד על פרק כף היד ויכול לרשום באופן רציף את תנועתיות היד. נתוני המכשיר מתוקפים מול בדיקות שינה, ולכן הוא מאפשר בתקפות מאוד גבוהה להראות שינה וערות. הציר האופקי מתאר את השעה ביממה והציר האנכי את היום. האזורים השחורים מציינים ערות, והלבנים - שינה.



אבחון
ריאיון קליני בלבד יכול לעתים קרובות לאבחן או לפחות להעלות את החשד לקיום ההפרעה. מעקב אקטיגרפי במשך שבוע בתנאים חופשיים (הליכה לישון ויקיצה באופן טבעי) יכול להגדיר את סוג ההפרעה. ניתן גם לתמוך אבחנה זו במדידה של טמפרטורת הגוף כל שעתיים, במשך 36 שעות, ומדידת מלטונין באותן שעות ברוק, בדם או בשתן. השאלות שמומלץ להציג לחולה הן: בזמן חופש ארוך, מתי השעות המועדפות להירדמות וליקיצה? באילו שעות ביממה הערנות והריכוז גבוהים יותר, בעיקר לצורך ביצוע מטלות קוגניטיביות? מהן שעות האכילה המועדפות במשך היום? האם יש בני משפחה מדרגה ראשונה הסובלים מנטייה דומה? האם יש קשיי תפקוד בעבודה, בלימודים, מבחינה חברתית? האם יש היסטוריה של חבלת ראש, אפילו קלה? האם ההפרעה החלה סמוך לתחילת שימוש בתרופות, בעיקר CNS? האם ההפרעה החלה לאחר גילוי או ניתוח הקשורים לגידול בראש?

טיפול
טיפול באור (Light Therapy) נמצא יעיל מאוד הן בדחיית השעון הביולוגי של ASPS על-ידי חשיפה לאור בערב, והן בהקדמת השעון אצל DSPS על-ידי חשיפה בבוקר (13). מדובר באור בספקטרום של האור הלבן בעוצמה של 5000-1000 לוקס (lux), הנקלט בעיניים במשך 60-30 דקות. יש בשוק מנורות מיוחדות לכך, המשמשות גם לטיפול בדיכאון עונתי (SAD) וכן לטיפול תומך ב-SSRI בדיכאון רגיל. טיפול זה, למרות יעילותו, מסורבל וקשה למימוש, בעיקר על-ידי חולי ה-DSPS. עבורם, לקום בבוקר שעה יותר מוקדם על מנת לשבת מול המנורה זו משימה קשה מאוד. מאידך, זהו טיפול הבחירה בבעלי השעון המוקדם. מדובר בטיפול שנהוג לבצעו באופן קבוע במשך כחודשיים. כאן יש לציין כי לגבי טיפול זה אין מספיק אינפורמציה מחקרית מסודרת לגבי משך הטיפול הרצוי.
מתן מלטונין פומי בערב לחולי DSPS נמצא יעיל ביותר בתיקון ההפרעה (14). הוא נמצא גם יעיל בהפרעות של שעון משתנה ושעון בלתי מאורגן, אך ביעילות נמוכה יותר. מדובר במלטונין סינתטי הניתן לנוער ומבוגרים במינון של 5 מ"ג שעתיים לפני מועד השינה הרצוי (בדרך כלל 21:00 או 22:00) באופן קבוע מדי יום למשך 6 חודשים. ניסיון לתת מלטונין לתקופה של חודש וחצי הראה נסיגה מיידית אצל 50% מהמטופלים (15). לילדים קטנים יותר המינון המקובל הוא 3 מ"ג (ניתן להשיג גם בסירופ). אחוזי ההצלחה של הטיפול ב-DSPS הם כ-86% תוך שבועיים. תחילה השפעתו היא בעיקר על הירדמות קלה יותר, ובהמשך גם על יקיצה קלה יותר בבוקר ותפקוד טוב בשעות לפני הצהריים. המלטונין נמכר בארצות-הברית כתוסף מזון ללא מרשם, ובישראל דורש מרשם וניתן להשיגו בבתי מרקחת רבים וברשתות הפארם המכינות אותו. למרות השימוש הנרחב שלו כבר שנים רבות, לא דווח על תופעות לוואי ולא על התמכרות, אך יש לציין כי הוא אינו עבר תהליך מקובל של בחינה ואישור כתרופה. ההיענות לטיפול במלטונין גבוהה יותר מאשר הטיפול באור בגלל נוחיות השימוש. במקרים של שעון נוקשה וקשה לשינוי, משלבים לעתים את שתי השיטות - אור ומלטונין.
לעתים אין הצלחה בטיפול. במקרים אלה יש לנקוט גישה טיפולית שיקומית המתאימה את עיסוקו של החולה להפרעתו, ומסייעת לו בייעוץ והכוונה להפיק את המרב מיכולותיו תוך התחשבות במגבלות שיוצרת הפרעת התזמון (16).

סיכום
חולים הסובלים מ-CRSD חווים פעמים רבות קשיים גדולים בהסתגלות לדרישות היומיומיות של הסביבה, בעיקר בתפקוד חברתי, לימודי ותעסוקתי. מאחר שרופאים מהתמחויות שונות בדרך כלל אינם מכירים הפרעות אלה, תלונות על הפרעות השינה של חולי CRSD מאובחנות פעמים רבות באופן מוטעה כאינסומניה פסיכופיזיולוגית, ומטופלות בכדורי שינה והרגעה ללא תועלת. האבחון והטיפול המוטעים עלולים לגרום למצוקה נפשית ותפקודית קשה לחלק מחולים אלה.
האבחון יחסית פשוט, בעיקר על-ידי ריאיון קליני נכון, ולעתים נדרשים גם למעקב אקטיגרפי. הטיפול במלטונין ו/או אור הוא בעל פוטנציאל הצלחה גבוה ובטיחותי - ולכן יש חשיבות רבה ביותר להעלות את ההפרעות הללו למודעות הרופאים, ובעיקר הנוירולוגים, הפסיכיאטרים, רופאי המשפחה ורופאי הילדים.

References

1.    Moore-Ede MC, Sulzman FM, Fuller CA. The clocks that time us. Cambridge, Mass: Harvard University, 1982
2.    American Association of Sleep Disorders. Intermational classification of sleep disorders, revised: Diagnostic and Coding Manual. Rochester, MN: American Sleep Disorders Association 2001
3.    Dagan Y, Einstein M. Circadian rhythm sleep disorders: towards a more precise definition and diagnosis. Chronobiol Int 1999;6:213-222
4.    Yazaki M, Shirakawa S, Okawa M, Tagahashi K. Demography of sleep disturbances associated with circadian rhythm sleep disorders in Japan. Psychiatry and Clin Neurosci 1999;53:267-268
5.    Schrader H, Bovin G, Sand T. Delayed and advanced sleep phase syndromes. J Sleep Res 1993;2:51-55
6.    Paleo RP, Thorpy MJ, Glovinsky P. Prevalence of delayed sleep phase syndrome among adolescents. Sleep Research 1998;17:391
7.    Hermesh H, Lemberg H, Abadi J, Dagan Y. Circadian rhythm sleep disorders (CRSD) as a possible side effect of fluvoxamine. CNS Spectrums 2001;6:511-513
8.    Ayalon L, Borodkin K, Dishon L, Kanety H, Dagan Y. Circadian Rhythm Sleep Disorders Following Mild Traumatic Brain Injury. Neurology (In press)
9.    Ayalon L, Hermesh H, Dagan Y. Case study of circadian rhythm sleep disorder following Haloperidol treatment: reversal by risperidone and melatonin. Chronobiol Int 2002;19:947-959
10.    Wirz-Justice A, Cajochen C, Nussbaum P. A schizophrenic patient with an arrhythmic circadian rest-activity cycle. Psychiatry Res
1997;73:83-90
11.    Cohen RA, Albers E. Disruption of human circadian and cognitive regulation following a discrete hypothalamic lesion: A case study. Neurology 1991;41:726-729
12.    Borodkin K, Ayalon L, Kanety H, Dagan Y. Dysregulation of circadian rhythms following prolactin-secreting pituitary microadenoma. Chronobiology International 2005;22(1):145-156
13.    Chesson ALJ, Littner M, Davila D, et al. Practices and parameters for the use of Light Therapy in the treatment of sleep disorders. Standards of Practice Committee, American Academy of Sleep Medicine. Sleep 1999;22:641-660
14.    Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J, English J, Arendt J, Parkes JD. Delayed sleep phase syndrome response to melatonin. Lancet 1991;337:1121-1124
15.    Dagan Y, Yovel I, Hallis D, Einstein M, Raichik I. Evaluating the role of melatonin in the long-term treatment of DSPS. Chronobiol Int 1998;15:181-190
16.    Dagan Y, Abadi J. Sleep-wake schedule disorder disability: A lifelong untreatable pathology of the circadian time structure. Chronobiol Int 2001;18:1019-1027


LeftSide