|
בשנים האחרונות עלתה לכותרות בספרות הרפואית תופעת לוואי ישנה-חדשה של תרופות למחלת פרקינסון מקבוצת הדופמין אגוניסטים: פגיעה מסתמית Restrictive Valvulopathy. מתן פומי של תכשירים מקבוצת הדופמין אגוניסטים החל בשנות ה-70 עם Bromocriptine, ובהמשך נוסף Pergolide בשנות ה-80. בשנות ה-90 נוספו Cabergoline ושני תכשירים שאינם נגזרות של ארגוט: Ropinirole ו-pramipexole.
מזה שנים רבות יודעים על תופעת לוואי נדירה של דופמין אגוניסטים, שהם נגזרות של ארגוט - פגיעה ברקמות רכות עם פיברוסיס פלוירופולמונלי, פיברוסיס פריקרדיאלי ופיברוסיס רטרופריטונאלי.
מאז שנת 2004 תוארו מאות מקרים של פגיעה מבנית נרכשת במסתמי הלב עם הפרעה תפקודית - רגורגיטציה של עלי המסתמים, בחולים הלוקים במחלת פרקינסון ומטופלים בדופמין אגוניסטים מקבוצת הארגוט. נתונים מעבדתיים וקליניים שונים מצביעים על כך שמנגנון הצטלקות המסתמים קשור לאקטיבציה של קולטנים מסוג 5HT2B, המצויים על מסתמי הלב, והפעלה שלהם גורמת להשפעה טרופית על פיברומיובלסטים, הן באמצעות תרופות מקבוצת הארגוט (אך לא כולן, למשל לדופמין אגוניסט ליזורייד יש דווקא פעילות אנטגוניסטית על קולטנים אלו, וטיפול בו אינו כרוך בוולוולופטיה) והן תרופות או מצבים אחרים הגורמים לשפעול קולטנים אלו (לדוגמה טיפול באפומורפין, טיפול ב-Fenfluramine, סמים, MDA ו-Carcinoid Syndrome, MDMA).
יש לציין כמה מאמרים חשובים בנושא. הראשון היה המאמר בעיתון היוקרתי Lancet, שבישר לראשונה ב-2004 על השכיחות הגבוהה של תופעה זו במטופלים (1). van Camp וחב\ בדקו 78 חולים במחלת פרקינסון מטופלים בפרגוליד, ו-28 שלא טופלו מעולם בתכשיר מקבוצת הארגוט; החולים עברו אקוקרדיוגרפיה, ואצל 33% מקבוצת המטופלים בפרגוליד נמצאה הפרעה מסתמית רסטריקטיבית כלשהי, בעוד שממצאים אלו לא נמצאו אצל אף חולה מקבוצת הביקורת. הפגיעה העיקרית התבטאה ברגורגיטציה טריקוספידלית ומיטרלית, וביותר ממחצית החולים שבהם נמצאה הפרעה באקו, הממצא היה משמעותי קלינית. היה קשר בין מידת ה-tenting או התמתחות של עלי המסתם המיטרלי והמינון המצטבר של פרגוליד.
מאז הפרסום נחקרה התופעה במרכזים רבים בעולם, וחולים רבים עברו בדיקות אקוקרדיוגרפיה; החוקרים חיפשו גורמי סיכון הקשורים לחולים, לסוגי הטיפול התרופתי, למשך לקיחת התרופות ומינונן ועוד.
המאמר החשוב השני בנושא זה פורסם השנה בעיתון היוקרתי New England Journal of Medicine (2). החוקרים ערכו בדיקות אקוקרדיוגרפיה ל-154 חולים הלוקים במחלת פרקינסון ומטופלים בדופמין אגוניסטים (פרגוליד 64 חולים, קברגולין 49, אחרים - לא מקבוצת ארגוט 42) וכן 90 נבדקי ביקורת בריאים. אי ספיקה מסתמית בעלת משמעות קלינית נמצאה בשכיחות גבוהה יותר בחולים המטופלים בפרגוליד (23.4%) וקברגולין (28.6%) ולא בקבוצה השלישית (0%) או מעט בביקורת (5.6%). הסיכון היחסי היה פי 6-4 לערך לפתח אי ספיקה מיטרלית, אאורטלית או טריקוספידלית עבור פרגוליד וקברגולין מאשר לאלו שאינם מטופלים. הסתבר שחולים שפיתחו הפרעות מסתמיות משמעותיות יותר קיבלו מינון מצטבר גבוה יותר של שתי תרופות אלו.
טרם יצאו הנחיות ברורות כיצד לפעול בנושא זה. לא ברור עדיין האם בטוח להתחיל לתת, או להמשיך לתת, דופמין אגוניסטים מקבוצת ארגוט, תוך ניטור אקוקרדיוגרפי? באיזו תדירות לבצע אקו לב? כולנו מחכים להנחיות בדוקות, אך בינתיים נראה שחולים שמאוזנים תחת טיפול בברומוקריפטין, בקברגולין או בפרגולייד בעלי אקו לב תקין, יכולים להמשיך את הטיפול תוך ניטור קליני ואקו לב אחת לשנה. בחולים חדשים אשר מראים אי סבילות לדופמין אגונסטים שאינם נגזרות של ארגוט, ניתן להתחיל טיפול בתכשירי ארגוט לאחר ביצוע אקו לב (ובתנאי שלא נמצאת בו הפרעה מסתמית קודמת שאינה קשורה), ותוך ניטור בדיקות אקו אחת לשנה. כמו כן, בעת מתן תכשירי ארגוט רצוי להגביל את המינון הניתן למינונים הרשומים בהתוויות ולא לחרוג מעבר לכך.
References
1. van Camp G, Flamez A, Cosyns B, et al. Treatment of Parkinson\s disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet 2004;363:1179-1183
2. Zanettini R, Antonini A, Gatto G, et al. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson\s disease. N Engl J Med 2007;356:39-46
|