|
|
אפומורפין (Apo-Go) כטיפול הצלה במחלת פרקינסון
|
אפומורפין (Apo-Go) כטיפול הצלה במחלת פרקינסון
|
|
ד"ר שרון חסין
מנהלת מרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז למדעי המוח ע”ש סגול, המחלקה הנוירולוגית, המרכז הרפואי ע”ש שיבא, תל-השומר
|
|
|
|
|
אפומורפין הוא נגזרת של מורפין, שהתגלה בשנת 1869 כחומר בעל פעילות המשרה הקאה. ב-1951 הוצע לראשונה השימוש שלו במחלת פרקינסון, אך הטיפול נזנח בשל ריבוי תופעות לוואי בלתי נסבלות. רק בשנת 1967, בעקבות גילוי הדמיון המבני בינו לבין דופאמין והבהרת מנגנון הפעולה שלו, החל שוב האפומורפין להיחקר במחלה זו.
לאפומורפין אפיניות גבוהה כשל דופאמין לרצפטורים D2 ,D1 ו-D3, ופעילות אגוניסטית חזקה על רצפטורים אלו. בשנת 1979 נתגלה הדומפרידון (חומר אנטידופמנרגי שאינו חודר מחסום דם-מוח), ונמצא יעיל בדיכוי תופעות הלוואי של אפומורפין. שילוב שני התכשירים העלה את הסבילות לאפומורפין במידה ניכרת. בגלל זמינות נמוכה (מטבוליזם נרחב בכבד) צריך מינונים גבוהים מאוד, כדי שלאפומורפין דרך הפה תהיה השפעה במוח, והדבר כרוך בתופעות לוואי רבות. טיפול באפומורפין ניתן בדרך כלל בדרכים פראנטרליות, ובעיקר בהזרקה תת-עורית.
אפומורפין נמצא בשימוש קליני משנת 1980, ובמשך השנים פורסמו מחקרים על טיפול בזריקות אפומורפין לצורך הקלה על מצבי OFF ממושכים, בשל הפעילות המהירה והאמינה שלו.
ב-1993 נרשם אפומורפין לטיפול במחלת פרקינסון באנגליה. הרישום בארצות-הברית היה רק ב-2004, ובישראל ב-2005. פרט למתן בהזרקות או בהזלפות תת-עוריות, ניסו לתת אפומורפין דרך משאף נזאלי, תת-לשוני, טראנסדרמאלי ורקטלי, בהצלחות חלקיות.
במחלת פרקינסון מתקדמת, משך התגובה הקלינית ללבודופה הולך ומתקצר. דבר זה נובע מהתארכות הזמן לקבלת התגובה "time To On", וכן התקצרות משך ה-"on Time" עם תופעת ה-"wearing OFF". הארכת ה-Time To On נובעת הן מגורמים פרקמקוקינטיים (האטה בהתרוקנות הקיבה, האטת תהליכי ספיגת הלבודופה מהמעיים, פירוק מוגבר של לבודופה במעיים ובדם הפריפרי, עיכוב בהעברה דרך מחסום דם מוח) והן מגורמים פרמקודינמיים (מיעוט טרמינליים דופמינרגיים שאמורים לספק את הכלים האנזימטיים להיפוך לבודופה לדופמין, אגירה ושחרור). חולים המוצאים עצמם שוב ושוב במצבי OFF ממושכים, משוועים להשפעת התרופות הגואלת. לעתים נשאר החולה במצב OFF שעות רבות, ואף כל היום, ומנות הלבודופה לא גורמות להטבה פעמים חוזרות במהלך היום "dose Failure". מצבי ה-OFF מתבטאים הן בהפרעות מוטוריות פרקינסוניות (נוקשות, רעד ואקינזיה עם הגבלה תפקודית משתנה בחומרתה) והן בהפרעות לא מוטוריות - חרדה, הזעה, דכדוך, קוצר נשימה וכאב.
זריקת הצלה של אפומורפין מיועדת להכניס את החולה מהר למצב on, ובכך לקצר את מצבי ה-ON, לאפשר לו לשלוט במצבו התנועתי ולהפחית את סך משך ה-OFF היומי. מדובר באגוניסט דופאמינרגי שאינו נגזרת של ארגוט, אשר מיוצר ממורפין וחסר פעילות נרקוטית. הוא מסיס במים והוא ליפופילי. הוא נספג במהרה מהזרקה תת-עורית לדם, ורמתו בפלסמה ובנוזל השדרה מגיעה לשיא בתוך 20-10 דקות, שכן הוא עובר בקלות את מחסום דם-מוח.
עד השנים האחרונות מנו רוב הניסויים הקליניים באפומורפין במחלת פרקינסון מעט חולים והיו בלתי מבוקרים. עד כה פורסמו 12 מחקרים (7 באירופה ו-5 בארצות-הברית) של טיפול בהזרקות אפומורפין אל מול פלצבו בחולי פרקינסון מתקדמים.
המחקרים מראים שאפומורפין נכנס לפעולה תוך זמן ממוצע של 7 דקות, ומביא לשיפור בציונים מוטוריים לפי סקלות שונות, בסדר גודל של כ-60%. משך הפעילות הממוצע כשעה וחצי, והמינונים שניתנו - בין 0.5 מ"ג ל-5.4 מ"ג להזרקה.
.jpg)
מחקרים של ניסוי טיפולי כפול סמיות באפומורפין לחולי פרקינסון
(ראה טבלה מטה) תופעות הלוואי השכיחות של אפומורפין: בחילה, הקאה, סחרור, נפילת לחץ דם, ברדיקרדיה, פלפיטציות, ישנוניות, פיהוקים, נטייה לעילפון, עילפון, חיוורון, הזעה, חולשה; כמו כן ייתכן גירוי מקומי באזור ההזרקה עם שטפי דם וקשריות תת-עוריות.
מחקרים ארוכי טווח באפומורפין הראו הפחתת משך OFF יומי
ב-50% וב-95% הצלחה בהפסקת מצב OFF.
התחלת הטיפול באפומורפין צריכה להתבצע באשפוז או באשפוז יום
מטרת האשפוז היא לבצע ניסיון טיפולי באפומורפין, כדי למצוא מינון יעיל ולנטר תופעות לוואי ורמת יעילות של ההזרקה. כאשר יימצא המינון היעיל, יוכל החולה להמשיך את הטיפול בבית. ניתן לנצל את האשפוז ללמד את החולה להכין את החומר במזרק, לטפל בו ולהזריק, להכחיד מחטים וכו\.
תכנית הניסיון הטיפולי
א. יש להכין את החולה יומיים מראש בטיפול במוטיליום 20 מ"ג 3 פעמים ביום.
ב. ביום הטיפול על החולה להיות בצום, ורצוי ללא טיפול תרופתי אנטיפרקינסוני מהערב הקודם.
ג. יש לקחת 2 כדורי מוטיליום (20 מ"ג) בבוקר הטיפול.
ד. לפני כל זריקה יש למדוד לחץ דם.
ה. לפני כל זריקה יש להעריך חומרת מצב מוטורי לפי Motor UPDRS או סקלה אחרת.
ו. יש להתחיל בזריקת אפומורפין 1.5 מ"ג ולבצע הערכה מוטורית כל 10 דקות עד לקבלת אפקט. יש להמשיך עד תום האפקט הקליני.
ז. אם אין אפקט, כלומר החולה לא נכנס ל-ON, יש להמתין לתום השעה ולעלות למינון הבא, שהוא 3 מ"ג. יש לבצע הערכה מוטורית כל 10 דקות עד לקבלת אפקט, ולהמשיך עד לתום האפקט הקליני.
ח. אם החולה לא נכנס ל-ON, יש להמתין לתום השעה ולעלות למינון הבא - 4.5 מ"ג, ולבצע הערכה מוטורית כל 10 דקות עד לקבלת אפקט, ולהמשיך עד לתום האפקט הקליני.
ט. אם החולה לא נכנס ל-ON, יש להמתין לתום השעה ולעלות למינון הבא - 6 מ"ג, ולבצע הערכה מוטורית כל 10 דקות עד לקבלת אפקט, ולהמשיך עד לתום האפקט הקליני.
אפשר להמשיך לעלות עד 10 מ"ג. אם החולה לא מגיב ל-10 מ"ג, הוא נחשב Nonresponder ואינו מהווה מועמד לטיפול מתמשך באפומורפין.
על הנוירולוג להמליץ בפני החולה באלו מצבים כדאי לו לקבל זריקה (במינון שנמצא מתאים), וכמה זריקות מותר לו לקבל ביום. יש לתאם מינון עם שאר הטיפול התרופתי של החולה.
אפומורפין Apo-Go מסופק ב-3 צורות: אמפולות (ב-2 מינונים שונים), מזרקים מלאים מראש (Prefilled Syringes), ועט הזרקה אוטומטי מיוחד, שמאפשר לכוון את המינון המוזרק. המזרקים מיועדים לעירוי מתמשך תת-עורי של Apo-Go. את האמפולות יש לדלל ביחס 1:1 עם תמיסת מלח 0.9%, כדי להפחית את הסכנה לגירוי בעור בעת מתן זריקות תת-עוריות.
יש להזריק, לאחר חיטוי העור, לאזורי הירך או הבטן (מתחת לטבור). ההזרקה בזווית של °45 אל מתחת לעור (יש להימנע מלחדור לכלי דם). יש לאחסן אפומורפין בטמפרטורת החדר (°25) במקום חשוך, ולהשתמש בחומר בתוך 48 שעות.
References
1. Kolls BJ, Stacy M. Apomorphine: A rapid rescue agent for the management of motor fluctuations in advanced Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2006;29:292-301
2. Subramony JA. Apomorphine in dopaminergic therapy. Mol Pharm 2006;3:380-385
|
|
|
|
|
|
LeftSide
|