אבחון וטיפול מוקדמים בסכיזופרניה

אבחון וטיפול מוקדמים בסכיזופרניה
ד"ר יואב כהן היחידה לפסיכיאטריה של הילד והמתבגר, ביה"ח הדסה עין כרם, ירושלים


סכיזופרניה היא אחת ההפרעות הפסיכיאטריות החמורות ביותר. מחלה זו גורמת ברוב המקרים לנכות קשה, לתחלואה פיזית נלווית ולתמותה בשל הזנחה עצמית ואובדנות. המחלה מתאפיינת בקיום של דלוזיות (מחשבות שווא), הלוצינציות (הזיות) ודיבור והתנהגות בלתי מאורגנים. כל אלה נחשבים כסימפטומים החיוביים של המחלה. קשים לא פחות הם הסימפטומים השליליים הכוללים היעדר יזימה, צמצום ביכולת הביטוי הרגשי, קושי ביצירת קשרים בין אישיים וירידה קוגניטיבית. הסימפטומים מופיעים לפרקי זמן ממושכים. לפי ספר האבחון של האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית, VI-DSM (1), לצורך האבחנה של סכיזופרניה נדרשים שישה חודשים של סימפטומים, מתוכם חודש של סימפטומים חד-משמעיים ובשאר הזמן סימפטומים חיוביים ברמה תת-קלינית או סימפטומים שליליים בלבד. קריטריון אבחנתי נוסף הוא ירידה תפקודית בתחום העבודה, הלימודים, התחום החברתי או הדאגה לצרכים האישיים. יש לשלול קיום של גורמים אטיולוגיים אחרים לסימפטומים, כגון מחלה פסיכיאטרית או לא פסיכיאטרית אחרת או השפעת שימוש בסמים. הטיפול התרופתי לסכיזופרניה יכול להביא להיעלמות הסימפטומים החיוביים ואף למנוע את הופעתם בעתיד. לתרופות שנמצאות כיום בשימוש (ריספרידון, אולנזפין ואחרות) יש פחות תופעות לוואי נוירולוגיות בהשוואה לתרופות מהדור הישן (הלופרידול, כלורפרומאזין), אולם הן גורמות לעלייה במשקל, להיפרגליקמיה ולהיפרטריגליצרידמיה. חיסרון נוסף של תרופות אלה (כמו גם של הישנות יותר) הוא חוסר היעילות שלהן בטיפול בסימפטומים השליליים של המחלה ובירידה התפקודית הנגרמת בגללם. סימפטומים אלה הם שגורמים בדרך כלל לנזק הקשה ולנכות של החולים.
האטיולוגיה של סכיזופרניה כוללת גורמים תורשתיים וסביבתיים. כך למשל, הסיכון לתאום מונוזיגוטי של חולה ללקות במחלה בעצמו הוא 50%, לעומת סיכון של 10% לתאום דיזיגוטי (כמו לכל קרוב משפחה אחר מדרגה ראשונה) ו-1% לאוכלוסייה הכללית. המחקר הגנטי הראה גם כי מדובר בתורשה סבוכה שבה פעולת מספר גנים יחד מביאה לסיכון מוגבר לפתח את המחלה. סיכון זה בא לידי ביטוי בהינתן גורמים סביבתיים מסוימים. לשינוי בגן ספציפי יש תרומה שבפני עצמה איננה מספיקה ואינה הכרחית להופעת המחלה. הגנים שבהם מדובר יכולים להיות שונים מאדם לאדם. מחקר מאומץ בעשרות השנים האחרונה הדגים תאחיזה לאזורים שונים על פני הגנום, ולאחרונה גם אסוציאציה עם מספר גנים (2). עם זאת, האסוציאציות הנ"ל הן ברמה הסטטיסטית בלבד, ולא תמיד נמצא להן שחזור משכנע בקבוצות אחרות.
כמו כן, לא ברור מה הקשר שנמצא בין אתרים פולימורפיים בגנים (בדרך כלל באזורים לא מקודדים שלהם) לבין הופעת המחלה. גם הגורמים הסביבתיים המגבירים או מפחיתים את הסיכון ללקות בסכיזופרניה אינם ברורים עדיין. מחקרים מצביעים על חשיבות גורמים פרה-נטאליים, כגון זיהום בנגיף האינפלואנזה בטרימסטר הראשון להיריון (3) או מצבים של תזונה לקויה של האם במהלך ההיריון (4).
בעבר מקובל היה לחשוב כי סכיזופרניה היא מחלה המופיעה בגיל ההתבגרות או הבגרות הצעירה: בגילים 25-15 לגברים
ו-35-25 לנשים. מקרים המסתמנים בגיל הילדות הם נדירים וקשים יותר. כיום השתנתה הגישה, והמחשבה היא שסכיזופרניה היא מחלה נוירו-התפתחותית שניתן לראות את סימניה הראשונים מוקדם הרבה יותר (5). הגורמים לשינוי זה נעוצים במחקר הגנטי והאפידמיולוגי המתוארים לעיל. ממחקרים אלה ניתן להסיק כי שינויים בהתפתחות המוח מתרחשים כבר ברחם, ומביאים לסיכון מולד ללקות במחלה. מסקנה זו נתמכת על ידי ממצאים של שינויים מיקרוסקופיים במבנה הקורטקס במוחות של חולי סכיזופרניה שנבדקו לאחר המוות. ממצא נוסף המתאים להשערה זו הוא ההרחבה של חדרי המוח הלטרליים אצל חולים סכיזופרנים. ממצא זה קיים מתחילת המחלה, והופך בולט יותר ככל שהיא מתקדמת וככל שהסימנים השליליים והירידה התפקודית ניכרים יותר. לתפיסה של סכיזופרניה כהפרעה נוירו-התפתחותית יש גם קורלציה קלינית. ידוע מתיאורים רטרוספקטיביים כי לחולים רבים יש אישיות פרה-מורבידית לא תקינה, המתאפיינת בדיבור ובהתנהגות חריגים ובידוד חברתי. במחקר שנערך בארץ נבדקו חיילים שסבלו מהתקף פסיכוטי ראשון במהלך שירותם הצבאי. נמצא כי עוד לפני שחלו היה הפרופיל הקוגניטיבי שלהם לא תקין, כפי שהודגם במבחנים הפסיכוטכניים בלשכת הגיוס (6).
נוסף על פרופיל האישיות הפרה-מורבידי, ידוע כי לפני ההתקף הפסיכוטי של המחלה קיימת תקופה של פרודרום, המתאפיינת בסימפטומים תת-קליניים. סימפטומים אלה יכולים להיות מחשבות או אמונות לא נכונות או הפרעות בתפיסה החושית שלאדם יש מידה מסוימת של תובנה לגבי היותן לא מציאותיות. זאת בניגוד לדלוזיות ולהלוצינציות המאפיינות את המחלה עצמה ושבהגדרתן מחייבות אמונה שלמה באמיתותן, אמונה שלא ניתנת לערעור. סימפטומים נוספים של פרודרום יכולים להיות חרדה, תלונות סומטיות ללא ממצא רפואי, שינוי התנהגותי, דיבור או חשיבה לא מאורגנים, בידוד חברתי וירידה בתפקוד. כל אלה מתקיימים בעוצמה ובדרגת חומרה נמוכות יותר יחסית לזו הקיימת בזמן ההתקפים הפסיכוטיים.
תפיסה זו של סכיזופרניה כהפרעה נוירו-התפתחותית, מעלה שאלות לגבי האפשרות לזיהוי ולהתערבות מוקדמים. מובן שעולות שאלות אתיות, כגון אם מוצדק לבצע אבחון גנטי טרום לידתי לסכיזופרניה ולאשר הפסקת היריון במקרה שבו מאובחן סיכון חלקי ללקות במחלה שאינה ליטאלית ושיש לה טיפול. הידע הקיים אינו מאפשר ביצוע בדיקות אלה כיום, אולם הדבר צפוי להיות זמין בעתיד הלא רחוק. איתור עוברים ויילודים בסיכון גנטי ללקות בסכיזופרניה יכול גם לאפשר התערבות מוקדמת לצורך הגנה מגורמי סיכון סביבתיים, אולם אלה עדיין אינם ברורים די הצורך. לעומת זאת, אפשר לזהות ולאבחן חולים בשלב הפרודרום. קיימים שאלונים וכלי אבחון להערכת חולים המבטאים סימפטומים פרודורמליים. כלים אלה מסוגלים לנבא הופעה של סכיזופרניה בטווח של שנה בדיוק של 40% (7). אבחון מוקדם של המחלה יכול להביא להתערבות תרופתית שתימנע את הופעת ההתקף הפסיכוטי הראשון. יש עדויות שעצם קיום המצב הפסיכוטי שאינו מטופל הוא טוקסי לרקמת המוח, כך שזיהוי וטיפול מוקדמים ימנעו נזק זה. נוסף על כך, טיפול מוקדם יכול למנוע את ההשלכות העקיפות של ההתקף הפסיכוטי, כגון יציאה ממסגרת (לימודים, שירות צבאי, עבודה) וניתוק קשרים חברתיים התורמים לירידה התפקודית ולנכות.
עד היום נערכו מספר ניסיונות לטפל בצעירים שאובחנו כסובלים מפרודרום של סכיזופרניה בתרופות אנטי-פסיכוטיות. המחקר מבוקר וכפול-הסמיות היחיד בינתיים נערך באוניברסיטת ייל בארה"ב (8). במחקר זה טופלו 31 צעירים שאובחנו כסובלים מפרודרום של סכיזופרניה, באולנזפין (תרופה אנטי-פסיכוטית מהדור החדש) במשך שנה, והושוו ל-29 נבדקים שקיבלו אינבו. הטיפול היה קשור בירידה בשיעור המעבר לפסיכוזה מ-38% ל-16%. אמנם ההבדל לא היה מובהק מבחינה סטטיסטית (p=0.08), אך נראה שהסיבה לכך היא גודל המדגם. מצד שני הטיפול באולנזפין הביא לעלייה במשקל של 9 ק"ג בממוצע באלה שקיבלו אותו, מול 0.3 ק"ג במקבלי האינבו. ממצאי מחקר זה מעלים את השאלה האתית, אם מוצדק לחשוף אדם שהסיכוי שלו ללקות בסכיזופרניה הוא 40% לטיפול שיש לו סטיגמה, ושהוא עלול לגרום לו תופעות לוואי ניכרות. בשל כך נעשה כיום מאמץ למצוא טיפול אחר לקבוצת סיכון זו שיהיה אגרסיבי פחות. כל התרופות הקיימות כיום בשימוש בטיפול בסכיזופרניה (גם מהדור הישן וגם מהדור החדש) פועלות דרך חסימה של הרצפטורים לדופאמין במוח. ידוע כי חסימה זו היא הבסיס ליעילותן, אך גם לחלק גדול מתופעות הלוואי שלהן. זו גם אחת הסיבות שבמשך שנים שלטה התפיסה שפעילות יתר של המערכת הדופאמינרגית עומדת בבסיס הסימפטומים של המחלה. בשנים האחרונות הולך ומצטבר מידע לגבי קשר בין סכיזופרניה לבין פגיעה במערכות של נוירו-טרנסמיטורים אחרים במוח. במיוחד בולטים הממצאים לגבי מעורבות המערכת הגלוטמטרגית. גלוטמט, הנוירו-טרנסמיטר האקסיטטורי העיקרי במוח, פועל בין השאר על רצפטורים מסוג NMDA. מחקרים מצאו שבחולי סכיזופרניה קיימים שינויים בפעילות של רצפטורים אלה במוח. נוסף על כך, חסימה שלהם בחומרים, כמו הסם PCP או התרופה קטאמין, יכולה לגרום להופעת סימפטומים חיוביים ושליליים של סכיזופרניה שקשה להבדיל ביניהם לבין הסימפטומים של המחלה עצמה. קיימים מודולטורים שונים של הרצפטור הגורמים לעלייה ברמת הפעלתו. חומרים כאלה, כגון חומצות האמינו גליצין ו-D-סרין נמצאו כיעילים כטיפול אדג\ובנטי בסכיזופרניה. כדי להתגבר על ה-Blood Brain Barrier יש לתת חומרים אלה במנות גבוהות (עד 60 גר\ של גליצין ליום). אפשרות נוספת להתגבר על קושי זה היא במתן חומר החוסם את הקליטה מחדש של הגליצין לתא הפרה-סינפטי. מדובר בחומצת אמינו בשם
Sarcosine (N-Methylglycine), הנמצאת באופן טבעי בגוף וכן משמשת בתעשייה כתוסף מזון (למשל כמרכיב במשחת שיניים). לחומר זה אין תופעות לוואי ידועות אפילו לא במינונים גבוהים ביותר. לדוגמה, חסר מולד באנזים המפרק סרקוזין גורם לסרקוזינמיה, תסמונת שפירה וא-סימפטומטית. סרקוזין נבדק ונמצא גם הוא יעיל כטיפול לבד או בתוספת לתרופות אנטיפסיכוטיות בסכיזופרניה (10,9). בימים אלה אנו מגייסים נערים ומבוגרים צעירים הסובלים מפרודרום של סכיזופרניה לצורך מחקר מבוקר וכפול-סמיות שיבדוק את השפעת הטיפול בסרקוזין על שיפור בסימפטומים הפרודרומליים ומניעה של הופעת התקף פסיכוטי.

סיכום
סכיזופרניה היא מחלה קשה המופיעה באנשים צעירים. את סימניה הראשונים ניתן אולי לגלות כבר בילדות או בגיל ההתבגרות לפני הופעת ההתקף הראשון. רופאי ילדים עשויים להיות בין הראשונים שיבחינו בסימפטומים הפרודרומליים: שינוי התנהגותי, חרדה, תלונות סומטיות ביזריות או שינויים בחשיבה או בתפיסה. זיהוי מוקדם והפניה להערכה ולטיפול פסיכיאטרי יכולים למנוע הופעת התקף פסיכוטי מלא ולשפר את הפרוגנוזה של חולים אלה.

References
1.    American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) 1994;Washington DC
2.    Craddock N, O\Donovan MC, Owen MJ. The genetics of schizophrenia and bipolar disorder: dissecting psychosis. J Med Genet 2005;42(3):193-204
3.    Brown AS, et al. Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2004;61(8):774-780
4.    Neugebauer R. Accumulating evidence for prenatal nutritional origins of mental disorders. JAMA 2005;294(5):621-623
5.    Rapoport JL, et al. The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005. Mol Psychiatry 2005;10(5):434-449
6.    Reichenberg A, et al. Elaboration on premorbid intellectual performance in schizophrenia: premorbid intellectual decline and risk for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2005;62(12):1297-1304
7.    Lee C, McGlashan TH, Woods SW. Prevention of schizophrenia: can it be achieved? CNS Drugs 2005;19(3):193-206
8.    McGlashan TH, et al. Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry 2006;163(5):790-799
9.    Lane HY, et al. Sarcosine or D-serine add-on treatment for acute exacerbation of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2005;62(11):1196-1204
10.    Lane HY, et al. Sarcosine (N-Methylglycine) Treatment for Acute Schizophrenia: a Randomized, Double-Blind Study. Biol Psychiatry 2007; (Epub ahead of print)


LeftSide