|
|
דמם תוך-מוחי - הווה ועתיד
|
דמם תוך-מוחי - הווה ועתיד
|
|
ד"ר חן הלוי
Vascular Neurology and Clinical Research Program, University
of Texas at Houston, Houston, Texas, USA
|
|
|
|
|
תקציר
דמם תוך-מוחי (דת"מ) ספונטני (שאינו קשור לטראומה) מהווה כ-20% מכלל מקרי השבץ. ככלל מדובר במחלה קשה יותר משבץ איסכמי עם תמותה של 30% בשלושת החודשים הראשונים לאחר האירוע. סקירה זו תתמקד בסוגי דת"מ השונים עם דגש על טיפול בשלב החריף. האפשרויות הטיפוליות הקיימות היום ייסקרו עם התייחסות למחקר עכשווי ועתידי.
רקע
דת"מ מוגדר כהצטברות של דם בתוך רקמת המוח (בניגוד לדמם תת-עכבישי, סובדורלי או אפידורלי בהם ישנו דימום למדורים אחרים בתוך הגולגולת). התסמינים הנוירולוגים נגרמים משילוב של נזק מכני ממוקד, עלייה בלחץ התוך-גולגלתי ופריצה של דם למערכת חדרי המוח. מרבית המקרים של דת"מ ספונטני במבוגרים מעל גיל 50 נגרמים עקב יל"ד או עמילואיד של כלי הדם (1).
ההסתמנות הקלינית מתאפיינת בהתפתחות הדרגתית של חסר נוירולוגי ממוקד מלווה במרבית המקרים בכאב ראש, בהקאות ובעלייה חדה בלחץ הדם. כאשר הדימום הינו מסיבי או לחילופין ממוקם בגזע המוח, החולה יאבד את הכרתו בתוך זמן קצר. עם זאת בחלק מן המקרים ההסתמנות הקלינית זהה לחלוטין לשבץ איסכמי. דת"מ הינה מחלה קשה עם תמותה של 30% בתוך שלושה חודשים מהאירוע. רבים מהשורדים נותרים עם נכות קשה לשארית חייהם.
אבחנה
אבחנת דת"מ אינה קשה. בניגוד לשבץ איסכמי דת"מ נראה בבירור ב-CT כממצא בעל צפיפות גבוהה כבר בדקות הראשונות לאחר הדימום (תמונה 1). ניתוח שיטתי של ממצאי ה-CT מסייע בקביעת הפרוגנוזה ומכתיב במידה רבה את הגישה הטיפולית. ממצאי ההדמיה אליהם יש לשים לב הם:
1. מיקום הדמם: גרעין ה-Putamen הינו המיקום השכיח ביותר.
המיקומים הבאים בשכיחות הינם אונות המוח, תלמוס פונס והמוחון (2)
2. נפח הדמם בסמ"ק: ניתן לחישוב בתוך מספר שניות על ידי
שיטה מקורבת (3)
3. נוכחות פריצת דם לחדרים
4. נוכחות הידריקון מוקדם (הידרוצפלוס)
5. סטיית קו האמצע במ"מ
6. האם לדמם יש מאפיינים לא טיפוסיים המחשידים לאטיולוגיה
"לא שגרתית" כגון מלפורמציה וסקולרית או גידול
ממצאי בדיקת החולה בצירוף ממצאי ההדמיה משולבים במדד הקובע את סיכויי התמותה בתוך 30 יום (ראה טבלה).
נתונים אלו מאפשרים מתן מידע ברור למשפחת החולה כבר בחדר המיון.
.jpg)
.jpg)
טיפול
שכיחות דת"מ ירדה במחצית השנייה של המאה ה-20 עקב ההתקדמות בטיפול ביל"ד. עם זאת נראה כי הירידה בשכיחות נעצרה בשנים האחרונות. הטיפול בדת"מ מוסיף להיות אתגר לכל העוסקים בשבץ. ניתן לחלק אותו לשלושה חלקים: עצירת הדימום הפעיל ומניעת הגדלה של הדמם המוחי, ייצוב החולה ושמירה על פרפוזיה מוחית וטיפול ניתוחי.
עצירת הדימום
דמם תוך-מוחי הינו דמם בלתי נשלט מעצם היותו בחלל שאינו נגיש. מחקרים שבוצעו בשנים האחרונות הראו כי הדימום נוטה לגדול בשעות הראשונות לאחר תחילת התסמינים בשליש מהחולים (4), כלומר החולה מדמם באופן פעיל (תמונה 2). כמו כן נמצא קשר ברור וישיר בין גדילת הדמם והחמרה במצב החולה. גדילת הדמם מגדילה באופן משמעותי את הסיכוי לתוצאה תפקודית גרועה או אף לתמותה. מכאן ניתן להסיק שתי מסקנות חשובות:
1. עצירת הדימום הפעיל עשויה להוות נקודת התערבות בה ניתן
למנוע הידרדרות מצב החולה ולשפר את סיכויי החלמתו.
2. "חלון ההזדמנות" לטיפול בחולים אלו מצומצם ל-4-3 שעות
מתחילת התסמינים. הדבר דומה מאוד למצב בחולי שבץ איסכמי שבהם ניתן לתת טיפול יעיל רק בשעות הראשונות לתחילת התסמינים.
אם כן, מה ניתן לעשות כדי לעצור את הדימום?
.jpg)
לחץ דם: מרבית חולי דת"מ מגיעים לבית החולים עם ערכי לחץ דם גבוהים. עלייה זו נגרמת משילוב יל"ד בסיסי, סטרס ועליית הלחץ התוך-גולגלתי. הנושא של איזון לחץ הדם בשלב החריף שנוי במחלוקת ועדיין אין מידע מספק ממחקרים קליניים. באופן תיאורטי הורדת לחץ הדם עשויה למנוע המשך דימום מכלי דם גדול או בינוני אך פחות מעורקיק. כמו כן בחולים שבהם יש עלייה משמעותית של הלחץ התוך-גולגלתי, הורדת לחץ הדם הסיסטמי עשויה להפחית את לחץ הזילוח המוחי [CPP ([(Cerebral Perfusion Pressure, דבר שלא צפוי לשפר את מצב החולה. ההמלצות העדכניות הינן להפחית את לחץ הדם בהדרגה ל-160/90 ממ"כ, אם אין חשש לעלייה משמעותית של הלחץ התוך-גולגלתי. במידה שיש חשש כזה יש להפחית את לחץ הדם ל-180/90 ולשקול ניטור לחץ תוך-גולגלתי (5).
שפעול מערכת הקרישה: פקטור 7 משופעל- FVIIa (detavitcA Factor VII) הינו משפעל בלתי תלוי של מערכת הקרישה וניתן בעיקר לטיפול בחולי המופיליה ובחולים עם דמם בלתי נשלט כגון טראומה ודמם מיילדותי. בשנת 2005 פורסמו תוצאות מחקר שלב 2 של טיפול ב- FVIIa (במינון 40, 80 ו-160 מיקרוגרם לק"ג) מול פלצבו בחולי דת"מ עד ארבע שעות מתחיל התסמינים (7). המחקר שהראה צמצום ניכר בשיעור גדילת הדמם המוחי וירידה בתמותה ובתחלואה בקבוצת הטיפול גרם לאופטימיות ניכרת בקהילה הנוירולוגית נוכח האפשרות של פריצת דרך טיפולית בחולים אלו. תופעות הלוואי העיקריות של FVIIa הינן טרומבוטיות (DVT, תסחיף ריאתי, אירוע לבבי ומוחי) וכמצופה היו שכיחות יותר בקבוצת הטיפול כתלות במינון התרופה. לאחרונה הסתיים מחקר שלב 3 של הטיפול ב-FVIIa (במינון 20 ו-80 מיקרוגרם לק"ג) בחולי דת"מ. התוצאות הראשוניות דווחו על ידי החברה בפברואר השנה (8) ופורטו בכנס חוקרים באפריל. המחקר שהקיף כ-800 חולים הראה כי הטיפול ב-FVIIa הקטין משמעותי את שיעור גדילת הדמם המוחי. עם זאת לא היה כל הבדל בשיעור התמותה או התחלואה מול קבוצת הפלצבו. בנוסף הייתה עלייה משמעותית במספר החולים שסבלו מאירוע לבבי (Non-ST Elevation MI) ושבץ מוח איסכמי בקבוצת הטיפול. תוצאות אלו גרמו לחברה המייצרת את התרופה (נובו-נורדיסק, דנמרק) להפסיק את תהליך רישוי התרופה להתוויה זו. מעבר לאכזבה הברורה יש להסביר את ההבדל בין שני המחקרים שהיו דומים מאוד מבחינת בחירת החולים ואת העובדה כי חרף אפקט ביולוגי משמעותי (מניעת גדילת הדמם המוחי) לא הייתה כל השפעה על התוצאה הקלינית. ניתוח של תוצאות המחקר העלה כי בקבוצת הטיפול נכללו מספר רב של חולים בעלי פוטנציאל גבוה לתמותה או לתחלואה (גיל מתקדם, דמם עם פריצה לחדרים). ניתוח סטטיסטי של התוצאות הדגים כי הטיפול עשוי להיות יעיל בקבוצת חולים מצומצמת (צעירים יחסית, דמם שאינו גדול מ-60 סמ"ק, היעדר פריצה משמעותית לחדרים וטיפול בתוך שעתיים וחצי מתחילת התסמינים) המהווה כ-25% מאוכלוסיית המחקר. נכון להיום טרם התקבלה החלטה על המשך המחקר. ברור כי מחקר נוסף יצטרך לשים דגש על בחירת חולים מדוקדקת על מנת להגדיל את הסיכויים לזיהוי אפקט טיפולי של התרופה. עד לפרסום תוצאות המחקר נפוץ השימוש ב-FVIIa לטיפול בדת"מ ללא התוויה בהסתמך על תוצאות מחקר שלב 2. לאור תוצאות מחקר שלב 3 לא ניתן להתייחס לטיפול זה כיעיל או בטוח, וקרוב לוודאי שהשימוש ב-FVIIa בחולי דת"מ מחוץ למחקר קליני יצטמצם.
מתן טסיות: חולי דת"מ רבים מגיעים תחת טיפול בנוגדי טסיות כגון אספירין. לאחרונה הודגם, כי בניגוד לדעה הרווחת, טיפול באספירין בזמן הדימום קשור לעלייה בתמותה ותחלואה (9). בהיעדר מידע ממחקרים קליניים, נוירולוגים רבים (והמחבר בכלל זה) נוהגים לתת עירוי טסיות לחולי דת"מ המדווחים על שימוש בנוגדי טסיות כרוני עם הגעתם למיון.
דת"מ תחת נוגדי קרישה: חולי דת"מ המטופלים בנוגדי קרישה (קומדין) דורשים התייחסות מיוחדת. חולים אלו נוטים לדמם באופן פעיל במשך שעות רבות לאחר תחילת התסמינים ומרביתם מגיעים לחדר המיון במצב קשה או מידרדרים בהמשך האשפוז למרות כל המאמצים. הטיפול בחולים אלו מתרכז בשני מישורים עיקריים:
1. איזון אגרסיבי של לחץ הדם
2. איזון מהיר ככל הניתן של הפרעת הקרישה
א. מתן ויטמין K לכל החולים, טיפול זה משפיע רק לאחר
שעות ארוכות
ב. (Fresh Frozen Plasma) FFP. ניתן באופן שגרתי במרבית
המרכזים. למרבה הצער טיפול זה לוקח גם הוא שעות ארוכות להשגת אפקט יעיל וכרוך במתן נפח נוזלים ניכר.
ג. (Prothrombin Complex Concentrate) PCC. יכול להינתן
במהירות עם נפח נוזלים קטן יחסית ויכול להביא לאפקט יעיל בתוך שעה עד שעתיים. עם זאת PCC יקר ואינו מצוי בכל המקומות. כמו כן אין כל מידע לגבי יעילותו ממחקרים קליניים.
ד. FVIIa במינון קטן יחסית (40 מיקרוגרם לק"ג) יכול להביא
לנרמול של הפרעת הקרישה בתוך דקות (10). עם זאת לא ברור האם השיפור המעבדתי משקף שיפור ביכולת הקרישה In vivo. טיפול זה נחשב לניסיוני בלבד.
.jpg)
ייצוב החולה
חולי דת"מ לעיתים קרובות אינם יציבים מבחינה נשימתית, המודינמית ומטבולית. ייצוב פרמטרים אלו קריטי להשגת המטרות העיקריות בטיפול בחולה: שימור הפרפוזיה המוחית, הקטנת הנזק המוחי ומניעת דימום מתמשך או חוזר. ככלל חולי דת"מ זקוקים לאשפוז בטיפול נמרץ (5). חולים יציבים שאינם מונשמים יכולים להתאשפז ביחידת שבץ מנוטרת. עקב השיעור הגבוה של הידרדרות וסיבוכים בחולים אלו יש להימנע ככל הניתן מאשפוז במחלקות "רגילות" (נוירולוגיה כללית או פנימית). הדגשים החשובים לניטור וטיפול הינם:
• מעקב תכוף אחר סטטוס נוירולוגי
• איזון חום גוף וסוכר בדם באגרסיביות
• איזון לחץ הדם לרמה המינימלית לשמירה על CPP סביר
• טיפול ב-ICP: ככלל במרבית חולי דת"מ יש לצפות לעלייה
כלשהי ב-ICP. עקב כך כל החולים זקוקים לטיפול נוגד ICP ברמה המותאמת למצב החולה. בכל חולה יש לנקוט באמצעים הבסיסיים (הרמת ראש המיטה ב-30 מעלות, אנלגזיה וסדציה מתונה). במידה שיש תסמינים של ICP גבוה יש מקום לטיפול אגרסיבי יותר על ידי מניטול, סליין היפרטוני, הנשמת יתר, ברביטורטים והיפותרמיה. עם זאת יש לזכור כי שיטות אלו מחייבות ניטור ICP. כמו כן אין מידע טוב לגבי יעילות שיטות אלו, פרט למניטול אשר נבדק במחקר קליני מבוקר לאחרונה ונמצא כלא יעיל בשיפור התוצאה הקלינית (6).
• מניעת DVT: שכיחות DVT גדולה ביותר בעשרת הימים
הראשונים. טיפול בגרביים פנאומטיים יעיל למדי וניתן לשימוש מיום האשפוז הראשון. החל מיום 4-3 ניתן לטפל בקלקסאן או הפארין במינון למניעת DVT.
• ניוד מוקדם של החולה. ברגע שמצבו של החולה מתייצב
יש להתחיל בניוד. הדבר מאפשר מניעת DVT ודלקת ריאות מאספירציה יעילה, ותחילת שיקום מהירה.
טיפול ניתוחי
הטיפול הניתוחי בחולי דת"מ מתחלק לשניים:
1. ניקוז חדרי המוח-DVE (External Ventricular Drainage)
המתבצע באופן טיפוסי במצבי הידריקון ופריצת דמם משמעותי לחדרי המוח. EVD מאפשר טיפול וניטור ICP.
2. ניקוז הדמם המוחי עצמו. שתי שיטות עיקריות משמשות
להשגת מטרה זו:
א. קרניוטומיה וניקוז הדמם
ב. שימוש בשיטות מיקרו-חודרניות (בעיקר אנדוסקופיות)
EVD משמש בעיקר במצבים שבהם יש דמם ניכר בחדרי המוח. נוכחות EVD מעלה את הסיכון לזיהום ועשויה לגרום לדמם חוזר. עדיין אין מידע מהימן לגבי יעילות השימוש ב-EVD ואין התוויות אחידות. לאחרונה פורסם מחקר ראשוני שבדק טיפול ב-t-PA במתן תוך-חדרי דרך EVD לחולי דת"מ (11). במחקר נמצא כי הטיפול מאפשר פינוי מהיר יותר של הדם ממערכת החדרים ומקצר את הצורך ב-EVD. לא נצפו מקרים של דמם חוזר בעקבות הטיפול. מחקר המשך שנועד לבדוק את היעילות הקלינית מתבצע כעת.
קרניוטומיה משמשת בעיקר לטיפול בחולים עם דמם בגומה האחורית בקוטר של יותר מ-3 ס"מ. הטיפול בדת"מ סופרא טנטוריאלי נבדק במחקר STICH (21). המחקר השווה טיפול ניתוחי ושמרני בחולי דת"מ שבהם לא הייתה התוויה ברורה לניתוח. לא נמצא כל הבדל בין קבוצת הניתוח והטיפול השמרני והמסקנה הייתה כי אין מקום לטיפול ניתוחי בחולים אלו. ניתוח של הנתונים העלה כי חולים עם דת"מ סופרא-טנטוריאלי שטחי עשויים בכל זאת ליהנות מגישה זו. המחקר ספג ביקורת ניכרת עקב בעיות מתודולוגיות שונות. כמו כן ישנן עדויות (13) לכך ששיטות מיקרו-חודרניות עשויות להיות יעילות יותר ובעלות שיעור סיבוכים נמוך יותר מקרניוטומיה. הדבר הביא לגיבוש מחקר קליני רב-מרכזי המשווה גישה מיקרו-חודרנית המשלבת ניקוז אנדוסקופי עם הזרקת t-PA לחלל הדמם על מנת לזרז את ניקוזו, לטיפול שמרני בחולי דת"מ-MISTIE (evisavnI yllaminiM Stereotactic Surgery + tPA for ICH Evacuation). המחקר מתנהל כבר שנתיים וצפוי לגייס כ-100 חולים.
האצת ספיגת הדימום
ספיגת דת"מ הינה תהליך הנמשך חודשים ומלווה בדלקת מקומית וביצירת רקמה צלקתית. לאחרונה נמצא כי תרופה המשמשת לטיפול בסוכרת (Rosiglitazone) מאיצה ספיגת דת"מ במודל עכבר, ככל הנראה על ידי חסימת PPRγ (41). עדיין לא ברור אם תהליך זה קשור בשיפור קליני הניתן למדידה. מחקר קליני ראשוני בתרופה זו בחולי דת"מ צפוי להתחיל בשנה הבאה.
בחירת חולים
הניסיון המצטבר במחקר שבץ איסכמי ודת"מ הוכיח כי בחירת החולים לטיפול אגרסיבי (תרופתי או ניתוחי) הינה קריטית על מנת להדגים יעילות במחקר קליני ובטיפול שגרתי. כתוצאה מכך מרבית המרכזים בעולם מטפלים ב-5%-2% מחולי שבץ איסכמי ב-t-PA שהינו הטיפול המוכח היחיד כיום למחלה זו. המצב בטיפול בדת"מ גרוע אף יותר, מאחר שאין טיפול ספציפי למחלה זו. הכישלון המהדהד של FVIIa הדגיש את הצורך הדחוף בכלי לבחירת חולים העשויים ליהנות מהטיפול. במקרה של FVIIa אלו הם החולים עם דמם פעיל בשעות הראשונות. במילים אחרות, חולים אשר הדמם המוחי שלהם נמצא בסיכון גבוה לגדול. שימוש בקריטריונים קליניים ורדיולוגים, כגון אלו שזוהו במחקר שלב 3 של FVIIa, לזיהוי חולים עשוי למנוע טיפול מיותר בשני שליש מהחולים בהם לא צפויה גדילה משמעותית של הדימום.
מחקר שפורסם לאחרונה עשוי להצביע על הכיוון העתידי (15). המחקר ניתח תוצאות של (CT Angiography) CTA שבוצע בחולי דת"מ בשלב החריף. זוהו שני סימנים שאפשרו ניבוי מרשים של גדילת הדימום (תמונה 3):
1. “Spot Sign”: נקודה בוהקת בשולי הדימום בתמונות המקור
של CTA.
2. "Contrast Extravasation": הצטברות של חומר ניגוד בתוך אזור
הדימום בחתכים מאוחרים (Post Contrast CT)
מחקר "DETECT" מתנהל כעת במספר מרכזים על מנת לאושש באופן פרוספקטיבי את תקפות סימנים אלו.
סיכום
דת"מ נותר עדיין אחת המחלות הקטלניות ביותר במבוגרים ומהווה אתגר טיפולי מתמיד. הטיפול המודרני בדת"מ מתרכז בתחומים הבאים:
• ניטור בטיפול נמרץ או יחידת שבץ
• ייצוב המודינמי קפדני והורדת לחץ דם תוך שמירה על CPP
• איזון מטבולי ונשימתי אופטימלי
• מניעת DVT וניוד מוקדם
• טיפול מדורג ב-ICP עם עלייה בדרגת האגרסיביות של הטיפול
והניטור עם חומרת ICP
• טיפול ניתוחי לפי ההתוויות המקובלות
עתיד הטיפול בדת"מ מתהווה בימים אלו במחקרים קליניים שאמורים לספק תשובות בחמש השנים הקרובות. ניתן לשער כי הנקודות העיקריות יהיו:
• בחירת חולים לטיפול על סמך קריטריונים קליניים והדמיה
מתקדמת (CT או MRI)
• שימוש בתרופות לעצירת דמם כגון FVIIa בחולים המתאימים
• שימוש בתרופות לשפעול טסיות או מתן טסיות שגרתי לחולים
עם תפקוד טסיות לקוי
• שימוש נרחב בטכניקות ניתוחיות מיקרו-חודרניות בשלב החריף
של הדימום בחולים מתאימים
• שימוש בתרופות להאצת ספיגת הדימום
יש מקום להניח כי גם בעתיד החלק הארי של חולי דת"מ ימשיך להזדקק לטיפול "שמרני". הניסיון המצטבר מראה, כי על אף שמדובר בחולים מורכבים וקשים, הקפדה על טיפול המתייחס למכלול הבעיות שחולים אלו מציגים מזכה מדי פעם בחולים המחלימים מדת"מ.
References
1. Lang EW, Ren Ya Z, Preul C, et al. Stroke pattern interpretation: the variability of hypertensive versus amyloid angiopathy hemorrhage. Cerebrovasc Dis 2001;12:121-130
2. Wiggins WS, Moody DM, Toole JF, et al. Clinical and computerized tomographic study of hypertensive intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 1978;35:832-833
3. Kothari RU, Brott T, Broderick JP, et al. The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes. Stroke 1996;27:1304-1305
4. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early Hemorrhage Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage. Stroke 1997;28:1-5
5. Broderick J, Connolly S, Feldmann E, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults. 2007 Update. A Guideline From the American Heart Association, American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. Stroke 2007
6. Misra UK, Kalita J, Ranjan P, et al.. Mannitol in intracerebral hemorrhage: a randomized controlled study. J Neurol Sci 2005;234:41-45
7. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005;352:777-785
8. NovoNordisk. Phase 3 stroke trial shows that NovoSeven® reduces bleeding in the brain, but does not improve long-term clinical outcomes. Stock Exchange Announcement no 5 / 2007 2007
9. Saloheimo P, Ahonen M, Juvela S, et al. Regular aspirin-use preceding the onset of primary intracerebral hemorrhage is an independent predictor for death. Stroke 2006;37:129-133
10. Deveras RA, Kessler CM. Reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with recombinant human factor VIIa concentrate. Ann Intern Med 2002;137:884-888
11. Rohde V, Schaller C, Hassler WE. Intraventricular recombinant tissue plasminogen activator for lysis of intraventricular haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:447-451
12. Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM, et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet 2005;365:387-397
13. Zuccarello M, Brott T, Derex L, et al. Early surgical treatment for supratentorial intracerebral hemorrhage: a randomized feasibility study. Stroke 1999;30:1833-1839
14. Zhao X, Sun G, Zhang J, et al. Hematoma resolution as a target for intracerebral hemorrhage treatment: role for peroxisome proliferator-activated receptor gamma in microglia/macrophages. Ann Neurol 2007;61:352-362
15. Wada R, Aviv RI, Fox AJ, et al. CT angiography "spot sign" predicts hematoma expansion in acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2007;38:1257-1262
|
|
|
|
|
|
LeftSide
|