|
בחטף: מעקב פרוספקטיבי מבוקר וממושך אחרי מספר גדול של חולי טרשת נפוצה התקפית המטופלים באינטרפרון-בטא מדגים באופן ברור האטה בהתקדמות הנכות ארוכת הטווח וירידה בשיעור המעבר למחלה מתקדמת-שניונית.
המטרה החשובה ביותר בטיפול בטרשת נפוצה (ט"נ) היא מניעת הנכות ארוכת הטווח. שלושה תכשירים רקומביננטיים של אינטרפרון-בטא (בטאפרון, אבונקס ורביף) אושרו לשימוש ברחבי העולם לאחר שהראו יעילות במחקרים מבוקרים קצרים יחסית לאורך 3-2 שנים, אשר חלקם הוארכו עד ל5-4 שנים (עדיין תקופה קצרה במחלה כרונית כט"נ). יעילות הטיפול באינטרפרונים הינה חלקית בלבד ולחולים רבים יש עדיין התקפים, התקדמות בנכויות ונגעים חדשים ב-MRI למרות טיפול נכון והיענות מרבית. לכן פעמים רבות עולה השאלה, האם הטיפול יעיל. כיום אין די עדויות מוצקות לענות על שאלה זו וקיים ויכוח מתמשך אם טיפול באינטרפרונים עשוי לשנות את ההתפתחות של נכויות ארוכות טווח. מחקרי המשך פתוחים בחלק מהתכשירים אשר כוונו לשאלה זו סבלו מירידה דרמטית של מספר החולים עם הזמן ומבעיות מתודולוגיות כמו איסוף רטרוספקטיבי של נתונים לא סמויים, חלקם לאחר תקופות ממושכות ללא מעקב סדיר אחרי החולים אשר ייתכן שהפסיקו, החליפו או הוסיפו טיפולים אימונומודולטוריים אחרים. בחלק מהמחקרים נאספו נתונים רק פעם אחת בסוף תקופת המעקב. החולים אשר המשיכו לאורך זמן באותו טיפול מהווים תת-קבוצה של מגיבים היטב ובכך גורמים להטייה בתוצאות ואילו החולים בקבוצת הביקורת קיבלו אינבו (פלצבו) רק למשך שנתיים לכל היותר לפני שעברו לטיפול ממשי. לעומת זאת מחקרים מבוקרים אקראיים ממושכים כפולי סמיות הכוללים קבוצה המטופלת באינבו עשויים לספק עדויות מדעיות אמינות בשאלה, האם טיפול ארוך טווח באינטרפרונים עשוי לשנות את המהלך הטבעי של ט"נ, אולם אלו אינם מעשיים ואתיים.
מטרת המחקר הנדון כאן (1) הייתה להעריך באופן פרוספקטיבי את השפעת הטיפול באינטרפרון-בטא בחולי טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית [Relapsing-Remitting (RR) MS] על שלושה מדדים: מעבר למחלה מתקדמת-שניונית (Secondary-Progressive MS), ודרגות EDSS בלתי הפיכות של 4 ו-6. במחקר השתתפו 1,504 חולים עם MS-RR אשר גויסו בשני מרכזים באיטליה ונכנסו לתכנית מעקב צמוד למשך עד שבע שנים (זמן חציוני 5.7 שנים). 1,103 חולים טופלו באחד מארבעה תכשירי אינטרפרון בטא (בטאפרון 250 מיקרוגראם פעם ביומיים, אבונקס 30 מיקרוגראם פעם בשבוע, רביף 22 מיקרוגראם או רביף 44 מיקרוגראם 3 פעמים בשבוע). 401 חולים אשר שימשו כקבוצת ביקורת לא טופלו מסיבות שונות (חוסר רצון לטיפול, היריון מתוכנן, מחלות נלוות המונעות מתן תכשירים אימונומודולטוריים או אימונוסופרסיביים, הפסקת טיפול קודם תוך 6-3 שבועות עקב תופעות לוואי או מחלה לא פעילה). כל החולים עברו בדיקת EDSS מדי שישה חודשים, ונכות בלתי הפיכה הוגדרה ככזו לאחר שהתמידה במשך שישה חודשים לפחות. נעשה שימוש בשיטה סטטיסטית מתוחכמת לאיזון ולהתאמת עקומות ההישרדות לנקודות המטרה הנבדקות (Propensity Score Weighting).
למעט גיל ופיזור מינים דומים, קבוצות המחקר היו שונות במדדים של גיל תחילת המחלה (26.5 במטופלים לעומת 29.9 בלא מטופלים), משך המחלה (6.9 לעומת 4.1 שנים), EDSS
(3.2 לעומת 1.5) ושיעור ההתקפים בשנה שלפני הכניסה למחקר (1.4 לעומת 0.6). הבדלים אלו היו מובהקים ודרשו תיקון סטטיסטי. נוסף על כך הם מצביעים על מחלה פעילה יותר בקבוצת המטופלים.
התוצאות הראו ירידה מובהקת בשיעור החולים המטופלים באינטרפרון בטא לעומת הלא מטופלים אשר מהלך מחלתם השתנה למחלה מתקדמת שניונית כעבור שבע שנים
(8% לעומת 20.2% בהתאמה, HR=0.38, p<0.0001). שיעור החולים שהגיעו ל-EDSS=4.0 היה 20.5% לעומת 28% (0.70=HR 0.02>p), ושיעור החולים שהגיעו ל-EDSS=6.0 היה 7.7% לעומת 12.6% בהתאמה (0.6=HR, 30.0=p). החולים המטופלים הגיעו ל-EDSS של 4.0 ו-6.0 מאוחר יותר ב-1.7 ו-2.2 שנים, בהתאמה, מהחולים שנותרו ללא טיפול.
התקדמות הקבוצה הלא מטופלת תאמה למהלך הטבעי של המחלה ולא גרמה להטייה בתוצאות אשר משמעותן היא האטת התקדמות המחלה בחולי ט"נ התקפית המטופלים באינטרפרון בטא. יתרה מכך ניתן לצפות שקבוצת המטופלים שמחלתה פעילה יותר, לפי נתוני הבסיס, הייתה ממשיכה להתקדם יותר מהקבוצה השנייה ללא טיפול. היפוך היוצרות והנסיגה היחסית בפעילות המחלה בקבוצה זו אחרי שבע שנים יכולה להיות מיוחסת לטיפול באינטרפרון-בטא ולא סתם ל-Regression to the Mean.
קיימות מספר בעיות במחקר כזה אשר הינו תצפיתי, לא אקראי, מטבעו כולל Selection Bias בבחירת החולים המטופלים והלא מטופלים, ללא קבוצת פלצבו וללא נתוני בסיס שווים בין הקבוצות. האם לא נעשתה כאן השוואה בין "תפוחים לתפוזים"? מצד שני מחקרים תצפיתיים העשויים היטב במספר גדול של חולים עשויים לספק נתונים חשובים מהפרקטיקה השגרתית אשר יתמכו ברפואה מבוססת עדויות. נוסף על כך נעשה כאן שימוש בשיטת Propensity Score לצורך העיבוד הסטטיסטי, שחשיבותה במחקר מעין זה הודגשה הן על ידי המחברים והן במאמר מערכת באותו עיתון (2). שיטה זו מאפשרת השוואה בין קבוצות במצבים שבהם מחקרים אקראיים אינם מעשיים, אפשריים או אתיים, כמו גם השוואות בקבוצות גדולות ב"עולם האמיתי". ה-Propensity Scores מתקנים את ההטיה של חוסר הרנדומיזציה בעזרת התחשבות במדדים אשר עשויים להשפיע על התוצאות, כמו גיל, משך המחלה, התקפים קודמים ו-EDSS התחלתי. בסוף התהליך נוצרות קבוצות שאינן שוות בגודלן אולם מאפייניהן ניתנים להשוואה בדומה לקבוצות אקראיות. שיטה זו אינה תחליף אידאלי למחקרים מבוקרים ואינה מסוגלת לתקן משתנים שלא נמדדו. מדד חשוב בהערכת ט"נ שלא נבדק במחקר זה הוא ה-MRI של החולים, אשר יכל להשפיע על ההחלטה הראשונית באילו חולים לטפל ובאילו לא. מכיוון שמדדי MRI לא נכללו ב-Propensity Score, ייתכן שהתיקון הסטטיסטי בעזרת שיטה זו לא היה שלם. זו גם הסיבה שהמחברים הוסיפו Sensitivity Analysis אשר הדגימה שאפילו חוסר איזון קטן בין זרועות הטיפול במדד המכפיל את הסיכון להגיע לנקודת המטרה עלול לבטל את המובהקות הסטטיסטית במדדים של הגעה
ל-EDSS של 4.0 ו-6.0, אך לא את המגמה הברורה של התקדמות איטית יותר של המחלה במטופלים באינטרפרון בטא. למרות זאת ההבדל הגדול יותר במדד של מעבר למחלה מתקדמת שניונית נותר מובהק.
סיכום
תוצאות המחקר מצביעות על האטה בהחמרה הקלינית הבלתי נמנעת ובלתי הפיכה במהלך טיפול ארוך טווח באינטרפרון-בטא בחולי ט"נ. תוצאות אלו מתאימות למחקרים אחרים אשר הראו לאחרונה השפעה משמעותית של אינטרפרון-בטא על מדדי MRI אשר מהווים סמנים לנזק רקמתי ונמצאים במתאם למצב הנכות ב-MS-RR. מכאן החשיבות של טיפול ממושך ושל עשיית כל מאמץ לשמירת היענות גבוהה בטיפול בתכשירים המשפיעים לטובה על מדדי נכות ו-MRI בט"נ.
References
1. Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, et al. New natural history of interferon-beta-treated relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2007;61:300-306
2. Rudick RA, Cutter G. Interferon-ß for Multiple Sclerosis: Long-Term Benefits? Ann Neurol 2007;61:283-285
|