תופעות לוואי בהזרקה של בוטולינום טוקסין מסוג A בהתוויות טיפוליות וקוסמטיות

תופעות לוואי בהזרקה של בוטולינום טוקסין מסוג A בהתוויות טיפוליות וקוסמטיות
ד"ר מרינה לנדאו היחידה למחלות עור, מרכז רפואי וולפסון, חולון


לפני 100 שנה שמו של טוקסין הבוטולינום נקשר אך ורק להרעלת מזון קטלנית. כיום עיון קצר במקורות המידע הרפואי מעלה כי אין כמעט תחום ברפואה שבו לא נוסתה תרופה זו למטרות תרפואטיות.
בוטולינום טוקסין מסוג A אושר לשימוש לטיפול בפזילה ובלפרוספזם בשנת 1989, לטיפול בדיסטוניה בשנת 2000. בשנים האחרונות התרופה נמצאת בשימוש באינדיקציות נרחבות בנוירולוגיה ורפואת כאב. נעשים ניסיונות שימוש בה בגסטרואנטרולוגיה לטיפול במצבים של הפרעה בתנועתיות הוושט והמעיים ובפיסורה אני, באורולוגיה – בהפרעות התכווצות השלפוחית, בדרמטולוגיה – לשימוש בהזעת יתר ממוקמת, ברפואת השמנה לטיפול בהשמנת יתר, בגניקולוגוה – למצב של וגיניזמוס, ועוד. אך ללא ספק העלייה המשמעותית ביותר בשימוש בתרופה נצפתה מאז אישורה להתוויה קוסמטית לטיפול בקמטים בין הגבות בשנת 2002.
כמו עם כל תרופה חדשה, ובמיוחד כשמדובר בתרופה שעיקר השימוש בה הוא להתוויות קוסמטיות, הבטיחות היא הפן החשוב והקובע לגבי השימוש. ככלל תופעות הלוואי המדווחות בספרות הרפואית בהקשר להזרקות בוטולנום טוקסין הן קלות, ניתנות למניעה וזמניות. השכיחות שבהן הן תופעות הקשורות למקום ההזרקה (שטף דם, נפיחות), וגם כאב ראש ותסמינים דמויי שפעת. תופעות כמו צניחת גבה, עפעף או מחצית הפה, אסימטריה של הפנים, חולשה של הפה, הרמת יתר של הגבות הן לרוב תוצאה של טכניקה טיפולית גרועה.
עם השנים גבר ביטחוננו וביטחון הציבור בטיפול בבוטולינום טוקסין למטרות קוסמטיות, ולכן הדיווח של לי וחבריו לגבי מוות הקשור בשימוש בתרופה זו, אשר הופיע בינואר 2005 ערער מעט את ביטחוני (1). דיווח זה מתאר אישה בת 43 אשר סבלה מכאב גב הנובע מכיווץ יתר של שרירי הצוואר והגב. היא טופלה במרפאת שיקום על ידי הזרקה משולבת של בוטולינום טוקסין עם לידוקאין והשתפרה. 14 חודשים לאחר הטיפול הראשון חזרה למרפאה עם תלונות דומות. טופלה שוב על ידי הזרקה של 100 יחידות
בוטוקס אשר נמהלו ב-5 מל\ לידוקאין 1%. ההזרקה נעשתה
ב-5 trigger points כשבכל נקודה הוזרק 1 מל\ של התמיסה. בתום ההזרקה חשה חולשה, איבדה את ההכרה ופיתחה התכווצויות כלליות. למרות ניסיונות החייאה נפטרה החולה בחדר מיון. בניתוח שלאחר המוות נמצא דמם ובצקת בבועיות הריאות. בבדיקות טוקסיקולוגיות נמצאה רמה נמוכה וצפויה של לידוקאין, לא נמצא בוטולינום טוקסין (כצפוי) ואותרו רמות מוגברות של טריפאז היכולות להעיד על הלם אנפילקטי. שכיחות מקרי המוות מאנפילקסיס בארצות הברית היא 154 למיליון מאושפזים בשנה. היות שאנפילקסיס ללידוקאין הינו נדיר מאוד, ולבוטולינום טוקסין הוא אף לא תואר כלל, התקשו המחברים להחליט מי מהתרופות "אשמה" במות החולה.
בעודנו חושבים כי מדובר במקרה מוות בודד בהזרקת בוטולינום טוקסין, מתפרסם בספטמבר 2005 ב-JAAD מאמר הסוקר את תופעות הלוואי אשר דווחו לרשות התרופות האמריקנית בשימוש עם תרופה זו (2). כותבי המאמר מתייחסים לדיווח על תופעות לוואי משמעותיות מדצמבר 1989 עד מאי 2003 ולתופעות לוואי משמעותיות ולא משמעותיות שדווחו בתקופה שבין דצמבר 2001 לנובמבר 2002. הנתונים הם תוצאה של מערכת דיווח MedWatch, שהיא מערכת התנדבותית שאליה מגיעים דיווחים של מטופלים, רופאים ותעשייה פרמצבטית. תופעות הלוואי המדווחות עוברות סיווג בין השאר לגבי מידת הוודאות של הקשר בינן לבין התרופה. תופעות לוואי משמעותיות מוגדרות על ידי FDA כ"מוות או קיום סכנת חיים, או שמחייבות אשפוז או הארכת אשפוז, גורמות למגבלה תפקודית/נכות מתמשכת או קבועה...".
החוקרים מצאו 1437 דיווחים על תופעות לוואי, מתוכם 406 שהופיעו בשימוש בהתוויה טיפולית ו-1031 שהופיעו בשימוש למטרות קוסמטיות. יש לציין כי יותר משליש מהמקרים הופיעו בעת שימוש בתרופה "off label" גם בהתוויות טיפוליות וגם בקוסמטיות. מנת התרופה שבה השתמשו לטיפול תרפואטי הייתה בממוצע פי 4 מזו שהשתמשו בטיפול קוסמטי. עוד מצאו החוקרים כי בתקופת מחקר שבה נסקרו תופעות לוואי משמעותיות ולא משמעותיות השכיחות של הראשונות הייתה גבוהה פי 33 במקרים הטיפוליים לעומת הקוסמטיים.
תופעות לוואי בשימוש טיפולי: סך הכול דווחו 406 תופעות לוואי מתוכן 217 הוגדרו כמשמעותיות. מדובר בספקטרום רחב של תופעות לוואי הכולל בין השאר 28 מקרי מוות, 17 מקרים של התכווצויות, 18 מקרים של כישלון נשימתי, 26 מקרי דיספגיה, 7 מקרי אבדן הכרה. בין 28 מקרי מוות 6 יוחסו להפסקת נשימה, 5 להתקף לב, 3 לאירוע מוחי, 2 לתסחיף ריאתי, 2 לדלקת ריאות, וסיבות אחרות. המוות אירוע בממוצע תוך שלושה ימים מההזרקה (טווח 1 שעה עד 120 יום). הגיל הממוצע של הנפטרים היה 44 (טווח 3–19). מתוך 28 הנפטרים 26 סבלו ממחלות רקע המעלות סבירות סטטיסטית למוות, ולכן התקשו החוקרים לקבוע קשר נסיבתי ברור עם הזרקת הבוטולינם טוקסין. 91% מתופעות לוואי משמעותיות נוספות וכן מירב התופעות הלא משמעותיות תאמו את התופעות המתוארות בעלון התרופה. התכווצויות דווחו ב-17 מקרים ועד כה לא דווחו בקשר להזרקת הטוקסין.
במקרים של שימוש בבוטולינום למטרות קוסמטיות לא תואר אף לא מקרה מוות אחד. 36 המטופלים אשר פיתחו תופעות לוואי משמעותיות סבלו מכאב ראש, שיתוק מיתרי הקול, חולשה שרירית, קושי בבליעה, תסמינים דמויי שפעת ותופעות אלרגיות. בשליש מהמקרים המטופל סבל ממחלה המעלה סיכוי להתפתחות תופעת הלוואי האמורה ללא קשר להזרקה (למשל מטופל הסובל מאסתמה שפיתח בעקבות ההזרקה קושי נשימתי). מתוך 995 תופעות לוואי לא משמעותיות בשימוש קןסמטי – היעדר תגובה לתכשיר דווח ב-623 מקרים ותגובות במקום הזריקה – ב-190 מקרים. שאר הדיווחים מתייחסים לפטוזיס, חולשה שרירית וכאב ראש.
מסקנת המחברים היא כי למרות הנתונים המעט מפחידים שהוצגו, השימוש בבוטולינום טוקסין למטרות קוסמטיות בטוח ואינו כרוך בסיכונים משמעותיים וזאת לעומת השימוש באינדיקציות טיפוליות שבהן מדובר לרוב באוכלוסייה "חולה" יותר ובמינון תרופה הגבוה בצורה משמעותית. על מנת "להרגיע את הרוחות" מתפרסם ב-JAAD בחודש דצמבר 2005 מאמר מפרי בטרה וחבריו הדן שוב בתופעות הלוואי של בוטולינום טוקסין (3). המחברים מסתמכים על הנתונים של המאמר הקודם ומדגישים שוב את הבטיחות הגבוהה יחסית של השימוש בבוטולינום טוקסין למטרות קוסמטיות.
נראה, כי לאור הנתונים האלה יכולים כל "מכורי" הבוטוקס לחזור "לישון בשקט". אך האם אנו כרופאים פטורים כעת מכל דאגה? מהן השלכות הנתונים לגבי שימוש תרפואטי בתרופה לשימוש הקוסמטי בה? האם יש ליידע את המטופלים, אם בעל פה ואם בכתב, במידע החדש? נשמח לקבל התייחסות החברים מעל דפי כתב העת. 

References

1.    Mark. Li M, Goldberegr BA, Hopkins C. Fatal case of Botox-related anaphylaxis. J Forensic Sci 2005;50:1-4
2.    Cote RT, Mohan AK, Polder JA, Walton MK, Braun MM. Botulinum toxin type A injections: Adverse events reported to the US Food and Drug administration in therapeutic and cosmetic cases. J Am Acad Dermatol 2005;53:407-415
3.    Batra RS, Dover JS, Arndt KA. Adverse event reporting for botulinum toxin type A. J Am Acad Dermatol 2005;53:1080-1082 


LeftSide