פסוריאזיס - לאן?

פסוריאזיס - לאן?
פרופ' מיכאל דוד מנהל מחלקת עור, מרכז רפואי רבין, ביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב


בפברואר 1974, פסעתי את צעדיי הראשונים בדרמטולוגיה במחלקת עור בבית החולים בילינסון בהנהלתו של פרופ’ אליעזר פוירמן. כמחצית מהחולים המאושפזים היו חולי פסוריאזיס שמרביתם טופל במשחות סטרואידיות תחת חסימה פלסטית. חלק מהחולים טופל באנתרלין – פסטה ציגנולין. מתוטרקסט היה מוקצה, לימים התברר לי כי הסיבה הייתה חשש מתופעות לוואי ממיתות. מים רבים שטפו מאז אותם ימים בירקון. חלה התקדמות רבה בהבנת האתיופתוגנזה של הפסוריאזיס והטיפול בה השתנה לבלי הכר.
מטרת סקירה קצרה זו היא להביא בפני הקורא את השינויים שחלו בשני תחומים אלה ואת המגמות הצפויות בשנים הקרובות.
מפתיע עד כמה מועט המידע המתייחס להימצאות (prevalence) המחלה, וכמה מעט מחקרים אפידמיולוגיים טובים התפרסמו בנושא זה. בממוצע, שיעור ההימצאות הוא 2%–1% כאשר באיי Faro השיעור מגיע ל-8%–5% ובקרב האינדיאנים בארה"ב
ל-0.5%. גברים ונשים סובלים במידה שווה מהמחלה. עם זאת הצורה הפלמופלנטרית, הפוסטולרית, שכיחה יותר בקרב נשים. בניגוד לדרמטיטיס אטופית שכיחות הפסוריאזיס לא השתנתה
ב-30 השנים האחרונות והיא אינה קשורה לשכבה סוציאלית כלשהי. קבוצה מאנגליה דווחה לאחרונה על הימצאות של 1.52% בבריטניה, הימצאות שפוחתת עם הגיל (1). תשעים אחוז מהחולים נזקקו לטיפול. עובדה מדגישה את הצרכים הטיפוליים של אוכלוסיית חולים ומסבירה מדוע פסוריאזיס נמצאת בחזית הטיפולים בדרמטולוגיה. על סמך מאגר נתונים של אחת הקופות בארץ נמצא כי שכיחות הפסוריאזיס בקרב המבוטחים הגיעה ל-2.9%. נתונים אלה נשלפו מתיקיות רופאי המשפחה וייתכן שהשכיחות האמיתית נמוכה יותר (2).
בחולי פסוריאזיס יש שכיחות יתר של סוכרת, השמנה, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה ומחלת מעי דלקתית. במחקר שנעשה ביוטה דיווחו המחברים כי 34.5% מחולי הפסוריאזיס, סבלו מעודף משקל בהשוואה ל-18% באכלוסיה הכללית. במרבית החולים ההשמנה התפתחה לאחר הופעת הפסוריאזיס (3). הקשר בין עישון לבין פסוריאזיס נבדק בעבר ללא מסקנות ברורות. בשני מחקרים שהתפרסמו לאחרונה נמצא כי מספר המעשנים בקרב חולי פסוריאזיס גבוה בהשוואה לביקורת אולם אין תשובה לשאלה האם פסוריאזיס מביאה לעישון או שמא העישון מחמיר פסוריאזיס (3,4). אין תשובה חד-משמעית לקשר בין שתיית אלכוהול לפסוריאזיס. במחקר אחד דווח כי שתיית אלכוהול פוגמת בתגובה לטיפול.
בשליש מחולי הפסוריאזיס יש סיפור של קרוב משפחה מדרגה ראשונה החולה אף הוא. מחקרים בתאומים זהים הראו שכיחות בו זמנית של 71% ובתאומים לא זהים, של 23%. נתונים אלה מעידים כי לגורמים סביבתיים יש חשיבות בהופעת המחלה.
בשנים האחרונות זוהו מספר גנים שייתכן כי קובעים את מידת הנטייה להתפתחות המחלה. הראשון והעיקרי זוהה בכרומוזום
6 (סמוך ל-HLA-Cw6), האחרים נמצאו על פני כרומוזומים 17q ,4q ו-1q והם נקראים פסור 1, 2, 3, 4, בהתאמה. קרוב לוודאי שעם השלמת מיפוי הגנום האנושי יימצאו גנים פסוריאטיים נוספים. ייתכן מאוד שיתברר כי פסוריאזיס אינה מחלה אחת אלא קבוצה הטרוגנית של מחלות הקשורות בתבנית דומה של פתולוגיה של העור.
מקובל היום כי פסוריאזיס הינה מחלה המתווכת ע"י תאי
T–לימפוציטים. שפעול ה-T–לימפוציטים נגרם על ידי סטימולציה של תאי לנגרהנס שנחשפו לאנטיגן זר (סטרפטוקוקלי או וירלי) או לאוטואנטיגן (אולי ה-Keratin 17). שפעול ה-T–לימפוציטים יכול להתרחש גם כתגובה לגירוי ישיר של העור כתוצאה מחבלה (תופעה ע"ש קבנר) או לסטרס נפשי (על ידי נוירוטרנסמיטורים). התיאוריה של ה-T–לימפוציט מקבלת משנה תוקף לאור ההצלחה הטיפולית של ציקלוספורין ואינטרלוקין 2 – קשור לטוקסין דיפטריה. שני התכשירים הללו גורמים לנטרול של הלימפוציטים המשופעלים.
התברר כי התסנין הלימפוציטורי בעור הפסוריאטי הוא בעל פרופיל ציטוקיני של TH1 (אינטרפרון גאמא, אינטרלוקין 2 ו-12). תופעה זו יכולה להסביר לפחות בעקיפין מדוע מחלות הנחשבות
כ-TH2 כמו דרמטיטיס אטופית ואסתמה נדירות בחולי פסוריאזיס.
בשנים האחרונות נעזר המחקר בפסוריאזיס במודלים של חיות ניסיון. בעבודה שהתפרסמה ב-Nature הראו החוקרים כי עכברים טרנסגניים מסוג K5Stat3 מפתחים פנוטיפ פסוריאטי
באופן ספונטני או לאחר טראומה קלה של העור. מתן אוליגונוקליאוטיד – אנטגוניסט ל-Stat3 הביא לריפוי (5). ע’ גילהר וחבריו דווחו לאחרונה כי הופעת התהליך הדלקתי בפסוריאזיס במודל עכברי SCID קשורה לסיגנלים המושרים על ידי מערכת
Fas/FasL (6). גילויים אלה יכולים לפתוח אפיקי טיפול חדשים.
במהלך 30 השנים האחרונות התפרסמו אלפי מאמרים על הטיפול בפסוריאזיס. מספר עצום זה מעיד כי הטיפול במחלה עדיין מאתגר את הקלינאי. למרות פרסום הנחיות לטיפול הן בארה"ב, הן באירופה ובקרוב גם בארץ, יש לזכור כי לחולה הפרטני היושב מולנו יש צורך לתפור חליפת טיפול ייחודית שלעיתים חורגת מהכללים. הייתה לי הזכות לצקת מים על ידיו של ד"ר עזריאל פרומקין. ממנו למדתי כי הטיפול בחולה צריך להיות כוללני תוך התחשבות באישיותו ובמידת היענותו לטיפול.
מתוטרקסט הייתה התרופה הסיסטמית הראשונה שאינה סטרואיד שניתנה לחולי פסוריאזיס בתחילת שנות הששים של המאה שעברה. אולם רק ב-1971 הונהג הטיפול הפומי החד-שבועי המקובל עד היום. במהלך שנות השבעים והשמונים הפך הטיפול ב-PUVA לטיפול נפוץ. בהמשך הוא נזנח, לטובת ה-Narrow Band UVB, לאחר שהתבררה תכונתו הקרצינוגנית. טיגסון שהוכנס לשימוש בתחילת שנות השמונים והמטבוליט העיקרי שלו שהחליפו ניאוטיגסון, יעילים מאוד כאשר הם ניתנים בשילוב עם פוטוטרפיה.
בשנות ה-90 במקביל להבנת המנגנונים החיסוניים והדלקתיים המתרחשים בפסוריאזיס נכנסו לשימוש תרופות אימונומודלטוריות כמו ציקלוספורין, טקרולימוס ופימקרלימוס. שתי התרופות האחרונות ניתנות באופן טופיקלי בפסוריאזיס אינברסה או של הפנים.
תפנית דרמטית בטיפול בפסוריאזיס מתחוללת לנגד עינינו בשנה האחרונה עם הכנסת התרופות האימונוביולוגיות לסל הבריאות בארץ. הכוונה ל-Alefacept הרשומה לפסוריאזיס בדרגת חומרה קשה, וכן ל-Etanercept ול-Infliximab שהוכנסו לסל בהתוויה של דלקת פרקים פסוריאטית. יש לקוות כי גם שני התכשירים האחרונים וכן Efalizumad ייכנסו לסל בהתוויה של פסוריאזיס. עם זאת אין ספק כי אנו הקלינאים נזדקק למספר שנות ניסיון בכדי להפיק את התועלת המרבית מתכשירים אלה ולהיווכח באיזה מידה קיימות תופעות לוואי מאוחרות. המכשול העיקרי החוסם שימוש נרחב בתרופות הביולוגיות הוא מחירן הגבוה. Hankin וחבריו חישבו את cost-effectivness בהשגת 75% שיפור ב-PASI על ידי הטיפולים הסיסטמיים בפסוריאזיס, ומצאו כי מתוטרקסט היא התרופה הזולה ביותר ואחריה בסדר יורד: אסיטרטין משולב ב-BB-UVB,
NB-UVB, ציקלוספורין, אינפליקסימב, אטנרספט ואלפספט (7).

מה צופן לנו העתיד?
לאן יפנה המחקר במחלה?

עדיין קיימות מספר שאלות בלתי פתורות. מהי הגניטיקה המדויקת של המחלה? האם הביטוי הפנוטיפי הרבגוני הוא תולדה של שונות הגנוטיפ? האם קיים קשר סיבתי בין גורמים נרכשים כגון עישון, שתיית אלכוהול והשמנה לבין הופעת פסוריאזיס או דרגת חומרתה? מהו ה-primary event המפעיל את שרשת התהליכים הדלקתיים והחיסוניים המובילים להיפרפרוליפרציה של האפידרמיס? האם נוכל לזהות את החולים המתאימים לטיפול סיסטמי מסוים? האם נוכל לזהות את החולים המועדים לפתח תגובות בלתי רצויות כתוצאה מהטיפול? האם נצליח למזער מראש תופעות לוואי שכיחות?
אני משוכנע כי העתיד הלא רחוק צופן בחובו את התשובות למרבית שאלות. אני מאמין כי ניצול מודלים של חיות מעבדה, ושכלול המחקר הבסיסי בתחום הגניטיקה המולקולרית, בתחום האנגיוגנזיס ובתחום הפרמקוגנטיקה והאפידמיולוגיה יביא לפתרון התשבץ המורכב ששמו פסוריאזיס.

References
1.    Gelfand JM et al: Arch. Dermatol 2005; 141:1537
2.    Shapiro J. Et al: The 29th annual meeting of the Israel Society of Dermatology, Tel-Aviv 2005
3.    Herron MD: Arch. Dermatol 2005; 141: 1527
4.    Fortes C. Et al: Arch. Dermatol 2005;141:1580
5.    Sano S et al, Nature Medicine 2005; 11:43
6.    Gilhar A, Am J. Pathol 2006; 168:170
7.    Hankin CS et al; Drug benefit trends, 2005;8


LeftSide