משתני מים ((Aquaretics: המשאלה שהתגשמה

משתני מים ((Aquaretics: המשאלה שהתגשמה
ד"ר זייד עבאסי המחלקה לפיזיולוגיה וביופיזיקה, בית ספר לרפואה, הטכניון; המחלקה לכירורגית כלי דם והשתלת כליה, מרכז רפואי רמב"ם, חיפה ד"ר בשארה בשארה מחלקה כירורגית א, מרכז רפואי רמב"ם, חיפה


תקציר
הורמון הארגינין וואזופרסין משחק תפקיד מרכזי בוויסות מאזן הנוזלים בגוף והאוסמולריות שלהם. הוא מופרש בתגובה לעלייה באוסמולריות הפלזמה או לירידה בנפח הנוזל החוץ-תאי. אברי המטרה העיקריים של הארגינין וואזופרסין הם הכליה וכלי דם, שמגיבים באגירת מים ועלייה בלחץ הדם, בהתאמה, כאשר רמות ההורמון בפלזמה עולות. הפעילות הביולוגית של הארגינין וואזופרסין מתווכת על ידי שני קולטנים: 1. V2 שנמצא בשפע בכליה. הפעלתו מביאה לעלייה בצפיפות תעלת המים אקוואפורין-2, ועל ידי כך מוגברת חדירת מאסף השתן למים, 2. V1 שנמצא בשפע בדופן כלי דם ושהפעלתו מביאה לעלייה בטונוס שלהם. מלבד חשיבותה הפיזיולוגית, מערכת הארגינין וואזופרסין משחקת תפקיד חשוב בפתופיזיולוגיה של מספר מחלות , כגון: אי-ספיקת לב, שחמת הכבד ו-SIADH. בכל המצבים האלה רמות הארגינין וואזופרסין בפלזמה עולות כפונקציה של חומרת המחלה ותורמות תרומה משמעותית להתפתחות בצקות והיפונתרמיה. מסיבה זו נעשו מאמצים ניכרים מזה מספר עשורים לפתח חוסמים בררניים של ארגינין וואזופרסין כאמצעי טיפול בהפרעות אלו. ברם הרפואה בכלל ותחום הנפרולוגיה בפרט סבלו מהיעדר חוסמי ארגינין וואזופרסין יעילים שניתן לקחתם דרך הפה ושיהיו בעלי מחצית חיים ארוכה. בשנים האחרונות פותחו מספר חוסמי ארגינין וואזופרסין בעלי מבנה לא חלבוני ומחצית חיים ארוכה שיעילותם הקלינית הודגמה בשלושת מצבי החולי שצוינו לעיל. מתן חוסמי ארגינין וואזופרסין, ולו לתקופה קצרה, לחולים הסובלים מאי-ספיקת לב, שחמת הכבד ו-SIADH מביא לעלייה בהפרשת מים חופשיים ושיפור ההיפונתרמיה מבלי לגרום להפרעות בריכוז שאר המלחים בגוף. תופעות הלוואי היו מזעריות והתבטאו בעיקר בהרגשת צמא קלה. סקירה זו תתמקד בשני היבטים: בתכונות הפרמקולוגיות של חוסמי וואזופרסין מחד, והשימושים הקליניים שלהם במצבי חולי המאופיינים על ידי מאזן נוזלים חיובי והיפונתרמיה, מאידך.
מלות מפתח: ארגינין וואזופרסין, קולטני V2, אי-ספיקת לב, שחמת הכבד, היפונתרמיה.

הקדמה
ארגינין וואזופרסין AVP) Arginine vasopressin)  או כפי שידוע בשמו הנרדף Anti-diuretic hormone  (ADH), הינו נוירו-הורמון המכיל 9 חומצות אמיניות, ומשחק תפקיד מרכזי בוויסות מאזן הנוזלים בגוף על ידי בקרת הפרשת המים החופשיים בשתן. מתפקיד זה נגזרות ההשפעות הנוספות של הורמון זה על האוסמולריות של מדורי נוזלי הגוף ולחץ הדם. נוסף על כך ה-AVP מגביר
את טונוס דופן כלי הדם, שגשוש תאי שריר חלק ברקמה זו, והפרשת ה-Adrenocorticotropin-ACTH על ידי ההיפופיזה הקדמית (1,2). AVP מיוצר על ידי ההיפותלמוס (גרעיני ה-Supraoptic ו-paraventricular) ומאוחסן בהיפופיזה האחורית (1). הורמון זה מופרש בתגובה לשני גירויים עיקריים: 1. עלייה באוסמולריות של הפלזמה, 2. ירידה בנפח הנוזלים במדור החוץ-תאי (2). יש לציין שעלייה ולו הקלה ביותר באוסמולריות הפלזמה מביאה לעלייה משמעותית בהפרשת AVP, בעוד שנחוצה ירידה של 10%–15% בנפח הדם על מנת להביא לעלייה מובהקת ברמותיו בפלזמה (2). הפרשת ה-AVP מווסתת על ידי קולטנים המנטרים בהתמדה את אוסמולריות הפלזמה (Osmoreceptors ונמצאים בקרבת ההיפותלמוס, ועל ידי בארורצפטורים המנטרים את לחץ הדם וממוקמים בקשת אב העורקים ובעורק התרדמה (2). כמו כן הפרשת ה-AVP מושפעת ממספר רב של הורמונים, נוירוטרנסמיטרים ותכשירים פרמקולוגיים
(ראה טבלה 1).
הפרשה מוגברת של AVP ואגירת מים הינן סימן היכר של מספר מחלות המתאפיינות בבצקות והיפונתרמיה, כגון: (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH (3), אי-ספיקת לב (Congestive heart failure) (4), ושחמת הכבד (Cirrhosis) (5). אף על פי שמזה עשורים רבים יש תמימות דעים באשר למעורבות של AVP בפתוגנזה של מחלות אלו, לא היו בנמצא חוסמים סגוליים ויעילים של קולטני AVP שניתן להשתמש בהם בבטחה לבלום את הפעילות המופרזת של מערכת הורמונלית זו. בשנים האחרונות חלה תפנית בתחום זה ופותחו מספר אנטגונסטים של AVP בעלי מבנה לא חלבוני (Nonpeptide) ומחצית חיים ארוכה, מה שמאפשר נטילתם דרך הפה בתדירות נמוכה על ידי החולים הרלוונטיים (6,7). לאור חשיבות נושא זה והתוצאות הקליניות המעודדות שנתקבלו בחולים שטופלו על ידי הדור החדש של חוסמי AVP, סקירה זו מסכמת את התכונות הפרמקולוגיות של חוסמים אלו ואת הפוטנציאל הטיפולי הטמון בהם במספר מצבי חולי נפוצים.    
קולטני ה- :AVPהפעילות הביולוגית של AVP מתווכת לפחות ע"י שלושה סוגים של קולטנים: V1R ,V2R, ו- .(8) V3R קולטנים אלו צמודים ל-G-protein ובעלי שבעה

תחומים טרנסממברנליים (8) (איור 1).
V1R :V1R או כפי שנקרא V1a, נחשב לקולטן AVP הנפוץ ביותר בגוף והוא מתבטא במגוון רחב של רקמות כולל שריר חלק של כלי דם, תאי כבד, וטסיות. לפיכך הפעלת V1R ברקמות אלו מביאה להתכווצות כלי הדם, לפירוק מאגרי הגליקוגן, ולאגרגציה של הטסיות, בהתאמה. השפעות אלו נובעות מכך שקשירת AVP לקולטן V1R מפעילה את האנזים פוספוליפאז C ומדרבנת עלייה ברמות Ca++ ציטוזולי המשמש כשליח משני לסוג זה של קולטנים (6,8).
:V2R קולטני 2V נמצאים בעיקר בכליה וליתר דיוק בצינור מאסף השתן שם הם מתווכים (mediate) ספיגת מים חופשיים (8). נוסף על כך ישנן עדויות ש-V2R מתבטא מחוץ לרקמה הכלייתית ומתווך את הפרשת פקטור von Willebrand (9). בניגוד ל-V1R, קשירת AVP ל-V2R מביאה לשפעול אדנילאט ציקלאז ולעלייה ברמות cAMP המשמש כשליח משני לקולטנים אלו. cAMP מגביר את הנדידה של תעלות מים מסוג Aquaporin-2 (AQP-2) ממאגרים תוך-תאיים לממברנה האפיקלית של מאסף השתן ועל ידי כך מעלה את החדירות שלה למים, דבר המתבטא בהאצת ספיגת מים חופשיים (10,11). כמו כן V2R מתווכים את התגובה הוואזודילטורית של AVP במנגנון המערב את שכבת האנדותיליום ומגביר יצירת (NO)  Nitric oxide (8). סימוכין לתפיסה זו מתבססים על כך שההשפעה הנ"ל ניתנת לבלימה על ידי חוסמים בררניים של V2R מחד ושחולים הסובלים מ-Diabetes Insipidus נפרוגני מפגינים תגובה וואזוקונסטריקטורית מופרזת למתן וואזופרסין (12).
V3R :V3R או כפי שנקרא V1b, מתבטא בעיקר בהיפופיזה הקדמית ומתווך הפרשת  ACTH (8). בדומה ל-V1R, הפעלת V3R מביאה לעלייה ברמות הסידן התוך-תאי, הידוע בהשפעתו המזרזת על הפרשת הורמונים כולל ACTH. לפיכך AVP משחק תפקיד חשוב בבקרת הציר היפותלמוס-היפופיזה (8).


סוגי החוסמים של AVP 

לאור מעורבות ה-AVP בפתוגנזה של מספר מצבי חולי, נעשו מאמצים רבים עוד בשנות ה-70 לפתח חוסמים המסוגלים לבלום הן את השפעותיו האנטי-דיורטיות והן פעילותו כמכווץ כלי דם. החוסמים הראשונים התבססו על שינוי המבנה הכימי של האגוניסט הוותיק והמוכר ביותר בהקשר זה הדסמופרסין, שהינו בעל מבנה חלבוני ופועל בצורה בררנית על V2. אף על פי שמאמצים אלו נחלו הצלחה, חוסמים אלו היו יעילים יותר בחיות ניסוי, בעוד שבבני אדם פעילותם הייתה חלקית (13). הבדלים אלו יוחסו לפערים בין המינים המתבטאים בפעילות יתר של מערכת הפרוסטגלנדינים בכלית האדם בהשוואה לזו של בעלי חיים אחרים. נוסף על כך חוסמים אלו התאפיינו בדלות ספיגתם על ידי מערכת העיכול ואורך חייהם הקצר שנבע מהמבנה החלבוני, תכונות שהגבילו את השימוש הקליני בהם ובמיוחד כתכשירים אוראליים. בשנת 1992 הצליחו Yamamura וחבריו (14) לסנתז את חוסם ה-AVP הלא חלבוני הראשון שבלם באופן מלא את קולטני V2 ונקרא .OPC-31260 בשנים האחרונות סונתזו מספר חוסמים בררניים ל-V2 וכאלו החוסמים בו זמנית קולטני-V2 ו-V1 (6) חוסמים אלו הינם בעלי מבנה לא חלבוני ומתאפיינים במחצית חיים ארוכה וניתן ליטול אותם דרך הפה (6) (טבלה 2).


השפעות ביולוגיות של חוסמי AVP  
בטיחות ויעילות פיזיולוגית של הדור החדש של חוסמי AVP נבדקה בבעלי חיים ובבני אדם. מחקרים שהתבצעו בחיות ניסוי שהיו במאזן מים תקין או מיובשות הראו שמתן חוסמים אלו דרך הפה או בהזרקה תוך-ורידית זירז באורח תלוי מינון את הפרשת המים החופשיים מבלי להגביר את הפרשת הנתרן בשתן כפי שנצפה לאחר מתן פוסיד, ולכן תכשירים אלו נקראים “משתני מים AQUARETICS" (13) (ראה טבלה 3). השפעה זו לא לוותה בירידה בלחץ הדם או ב-.Tachyphylaxis יש לציין שההשפעה הדיורטית של חוסמי AVP בעלי מבנה לא חלבוני ובררניים ל-V2 לוותה בירידה בצפיפות AQP-2 במאסף השתן בכליה (6,15). תוצאות דומות נתקבלו גם בבני אדם בריאים אשר קיבלו סוגים שונים של חוסמי AVP חדשים (6,13). למשל הזרקה תוך-ורידית של OPC-31260 לאנשים השרויים במאזן מים תקין הביאה להפרשה מוגברת של מים חופשיים מבלי להשפיע על הפרשת הנתרן והאשלגן בשתן או על לחץ הדם וקצב הלב (16). השפעות כלייתיות דומות נצפו כאשר תכשיר זה ניטל דרך הפה (13,17). יש לציין שבכל העבודות האלו לא נצפו תופעות לוואי מלבד הרגשת צמא קלה שנסבלה על ידי כל המשתתפים.

מצבי חולי
היעילות הטיפולית של חוסמי AVP החדשים נבדקה הן במודלים ניסיוניים והן בחולים הסובלים ממחלות המתאפיינות בשפעול מערכת ה-AVP ומאזן מים חיובי כולל אי-ספיקת לב, שחמת כבד ו-SIADH. כל המצבים האלו מלווים בשחרור מוגבר של AVP המגורה על רקע לא-אוסמוטי None Osmotic)), מה שמוביל להתפתחות היפונתרמיה. היפונתרמיה נחשבת להפרעת האלקטרוליטים השכיחה ביותר בחולים המאושפזים בבתי החולים ונוכחותה מעלה את התמותה באופן משמעותי (18) (ראה טבלאות 3 ו-4). להלן מצבי החולי המהווים יעד לטיפול בדור החדש של חוסמי :AVP



א.    אי-ספיקת לב:
עבודות רבות הראו רמות גבוהות של AVP בפלזמה של חולים הסובלים מאי-ספיקת לב, במיוחד באלו הלוקים בכשל לבבי מתקדם המלווה בהיפונתרמיה (39). לאור זאת, היוותה מחלה זו יעד לבדיקת היעילות הטיפולית של חוסמי AVP הן בבעלי חיים והן בחולים. מתן OPC-31260 לכלבים הסובלים מאי-ספיקת לב שהושרתה על ידי קיצוב חדרי מהיר הביא להפרשה מוגברת של מים חופשיים תוך כדי החזרת רמות הנתרן בפלזמה לערכים תקינים (20). מלבד להשפעות הכלייתיות המעודדות לא נצפו שינויים הימודינמיים המצביעים על שיפור בתפקוד הלב. תגובה דיורטית דומה התקבלה גם בחולדות הסובלות מאוטם שריר הלב לאחר שטופלו על ידי אותו תכשיר במשך שישה חודשים (29). לעומת זאת מתן 087-YM חוסם משולב של V1 ו-V2 לכלבים הסובלים מאי-ספיקת לב, לא זו בלבד שהעלה את פינוי המים החופשיים, אלא הגביר את תפוקת הלב והוריד הלחץ הסוף דיאסטולי בחדרים ואת התנגודת הווסקולרית ההיקפית (28). סיכום מקיף של העבודות העיקריות שהתבצעו בבעלי חיים הסובלים מאי-ספיקת לב מובא בטבלה 3. מתן חוסמי AVP סגוליים ל-
2V או משולבים כנגד V1 ו-2V לחולדות הסובלות מאי-ספיקת לב ניסיונית הנגרמת על ידי קשירת העורק הכלילי השמאלי הביא להקטנת שטח האזור האיסכימי בשריר הלב תוך כדי שיפור כושר ההתכווצות של הלב (6,13,29). 
    בדומה לממצאים שנתקבלו בחיות ניסוי הסובלות מאי-ספיקת לב, מתן חוסמי AVP מהדור החדש לחולים הלוקים באי-ספיקת לב הראה תוצאות מעודדות הראויות לתשומת לב (ראה טבלה 4). נטילה דרך הפה של VPA-985 (חוסם בררני של V2) על ידי 21 חולים הסובלים מאי-ספיקת לב מדרגות II ו-III (לפי הסיווג של NYHA) הביאה להגברת הפרשת מים חופשיים תוך כדי ירידת אוסמולריות השתן (40). השפעה זו לוותה בירידה בכמות AQP-2 בשתן, מה שמצביע על חסימת הפעילות האנדוגנית של AVP. בעבודה מקיפה (n=112) ומבוקרת היטב הנמצאת ב-PHASE II נמצא, שמתן אותו תכשיר לאוכלוסיה דומה של חולים הלוקים בלבם הביא לתיקון ההפונתרמיה ואוסמולריות הפלזמה במקביל להורדת אוסמולריות השתן ופינוי מים חופשיים (38). לאחרונה נבדקה יעילותם הקלינית של מינונים שונים (30, 45, 60 מ"ג פעם ביום דרך הפה במשך
25 יום) של חוסם בררני נוסף של V2, OPC-41061 (Tolvaptan) בחולים עם אי-ספיקת לב (n=250) במקביל לטיפולים השמרניים שהיו מקובלים עד כה, כגון פוסיד. 36% מהחולים האלו סבלו מהיפונתרמיה בזמן התחלת הטיפול ב-OPC-41061. נטילת תכשיר זה בכל אחד מהמינונים המצוינים לעיל הביאה לירידה במשקל הגוף החל מהיום הראשון ונמשכה עד היום ה-25 לטיפול תוך כדי עלייה משמעותית בנפח השתן המהול (39). תופעה זו שנצפתה הן בחולים היפונתרמיים והן בחולים בעלי ריכוז נתרן תקין לוותה בירידה בבצקות בגפיים תחתונות ותיקון ההיפונתרמיה, אם ישנה (39). לא נצפתה עלייה בריכוז האשלגן בדם, שינויים בלחץ דם או סממנים ביוכימיים וכימיים. תופעת הלוואי היחידה שדווח עלייה על ידי מספר חולים הייתה הרגשת צמא קלה וחולפת. כאשר הושוותה היעילות של Tolvaptan (30 מ"ג ליום) לזו של פוסיד (80 מ"ג ליום) במשך שבעה ימים בחולים הסובלים מאי-ספיקת לב מדרגות II ו-III, נמצא שהראשון, כאשר ניטל לבד או בשילוב עם פוסיד, הביא לירידה משמעותית יותר במשקל הגוף (1.37+1.61 kg-) ו-
-1.13+1.49 kg)), בהשוואה למתן פוסיד לבד שלא הניב ירידה במשקל הגוף (39). מה עוד שחולים שטופלו על ידי Tolvaptan הראו ירידה בסימפטומים של אגירת מים כמו בצקות רגליים, קוצר נשימה, לחץ חיובי בווריד הג’וגולרי וגודש בכבד. בעבודה נוספת שכללה חולים עם אי-ספיקת לב המלווה בהיפונתרמיה נמצא שמתן Tolvaptan במינונים של 10 עד 60 מ"ג ליום הביא לתיקון מוחלט של ריכוז הנתרן ובאופן יעיל יותר מהגבלת נפח המים הנצרך על ידי החולים (39). לאור האפשרות שקולטני V1 משופעלים גם הם באי-ספיקת לב בנוסף ל-V2 נבדקה מידת היעילות של חוסמי AVP לא בררניים בחולי אי-ספיקת לב. מתן 10, 20, 40 מ"ג של Conivaptan, הנציג המפורסם ביותר של תת-קבוצה זו, לחולים עם אי-ספיקת לב מדרגות חומרה III ו-IV (n=142) והמטופלים על ידי תרופות שגרתיות (פוסיד, דיקוגסין), הביא לעלייה משמעותית בהטלת השתן ופינוי מים חופשיים. נוסף על כך ירדו PCWP (לחץ בנימיות הריאה) והלחץ בתוך העלייה הימנית לאחר מספר שעות מנטילת המעכב. יש לציין שטרם נבדק האם מתן אקוטי של חוסמי AVP לחולים הסובלים מאוטם בשריר הלב משפיע לטובה על ממדי הנזק למיוקרדיום או תפקוד הלב כפי שנצפה בבעלי חיים אחרים (6,13).
    ממצאים אלו מלמדים שחוסמי AVP בררניים ולא בררניים ל-V2 מסוגלים להביא להורדת עודפי הנוזלים בחולים עם אי-ספיקת לב מבלי לגרום להפרעות בריכוז האלקטרוליטים בפלזמה.
ב.    שחמת הכבד: חולים הסובלים משחמת הכבד מתאפיינים בהפרעות במאזן הנוזלים המלוות במיימת, בצקות פריפריות והיפונתרמיה (5). תופעות אלו מיוחסות לרמות הגבוהות של AVP במיוחד בחולים הלוקים בשחמת כבד קשה ללא פיצוי מערכתי (Decompensated), מה שמביא לוואזודלטציה וירידה בנפח האפקטיבי של הדם (5). גם במודלים ניסיוניים של המחלה נמצא קשר אמיץ בין רמות ה-AVP בפלזמה לבין מימדי המיימת. סימוכין למעורבות של AVP בהתפתחות המיימת במצב חולי זה באו מהעבודות אשר הראו שחולדות Battleboro  הסובלות מפגם גנטי במערכת ה-AVP לא מפתחות מיימת כאשר משרים בהן שחמת הכבד ניסיונית באמצעות carbon tetrachloride (41). לאור זה שחמת הכבד היוותה יעד לחקר היעילות הטיפולית של חוסמי AVP. 
    כל העבודות שהתבצעו במודלים ניסיוניים של המחלה הראו שמתן חוסמי AVP בררניים ל-2V הביאו לעלייה בקצב זרימת השתן בעל אוסמולריות נמוכה, ללא השפעות הימודינמיות. חלק ממחקרים אלו דווחו על תגובתיות כלייתית ירודה לחוסמי ה-AVP שנעלמה לאחר יומיים מהתחלת הטיפול כתוצאה מהתפתחות עמידות לתכשירים אלו (6,13). מגמה דומה נצפתה בעבודות הקליניות. מתן חד-פעמי של OPC-31260 דרך הפה ל-8 חולים הסובלים משחמת הכבד המלווה במיימת ובצקות הביא לעלייה בנפח השתן ולירידה באוסמולריות שלו (36). אולם השפעה זו הייתה מתונה (50%) בהשוואה לזו שנתקבלה במתנדבים בריאים, מה שמלמד על קהות התגובתיות הכלייתית של חוסמי 2V בשחמת הכבד. שימוש בחוסם בררני נוסף של 2V ,VPA-985, גרם אף הוא לעלייה משמעותית בהפרשת מים חופשיים בשתן (אחד החולים הטיל 16 ליטר של שתן) בחולים עם שחמת הכבד וזאת לאחר מתן חד-פעמי של 300 מ"ג (42). בעבודה מקיפה שכללה 60 חולים עם שחמת כבד המלווה בהיפונתרמיה (PNa<132 mmol/l), נמצא שמתן
VPA-985 במינון של 100 מ"ג הביא לירידה באוסמולריות השתן ולעלייה בריכוז הנתרן בפלזמה (42). עבודות אלו מלמדות שחוסמי AVP חדשים הניטלים דרך הפה מסוגלים להביא לשיפור במאזן הנוזלים והאלקטרוליטים בחולים הסובלים משחמת כבד חמורה.
ג.    SIADH: תסמונת זו מתאפיינת ע"י היפונתרמיה המלווה בנפח נוזלים תקין והיא משנית להפרשה אקטופית של AVP מגידולים ממאירים (לרוב ריאתיים), הפרעות של בית החזה, פתולוגיות מסוימות של מערכת העצבים המרכזית ותרופות מסוימות (3) (טבלה (1. כידוע תיקון היפונתרמיה אקוטית (<48h) קשה (120mmol/l>(PNa נעשה לרוב על ידי תמיסת NaCl 3% ומלווה בסכנה של תיקון מהיר של ריכוז הנתרן והעמסת נפח מיותרת. לפיכך SIADH מהווה יעד מושלם לטיפול על ידי חוסמי AVP בררניים ל-V2 שפותחו לאחרונה, בתקווה שיביא לירידה באגירת מים חופשיים וכן בתחלואה ובתמותה בחולים עם היפונתרמיה. מתן OPC-31260 לחולדות הסובלות מ-SIADH המושרה על ידי הזרקה חוזרת של דיסמופרסין, הביא לתגובה דיורטית משמעותית שהתבטאה בעלייה בנפח השתן, ירידה באוסמולריות של השתן ותיקון הירידה בריכוז הנתרן בפלזמה (19). Shimizu וחבריו (34), בדקו האם השפעות דומות נצפות לאחר מתן
OPC-31260 לחולים הסובלים מ- SIADH אשר מפרישים שתן מרוכז מאוד. ואכן חוסם V2 בררני זה גרם לתגובה אקוואריטית תלוית מינון מבלי להשפיע על לחץ הדם או קצב הלב. ממצאים דומים נתקבלו לאחר נטילת מנה חד-פעמית של OPC-31260 (חוסם משולב של V1 ו-(V2 על ידי 11 חולים עם ,SIADH תוך כדי תיקון ההיפונתרמיה (PNa עלה ב-
mmol/L 3 לאחר 4 שעות) (35). חוקרים אלו הראו שבחולים עם SIADH אשר טופלו בפוסיד הייתה החמרה בהיפונתרמיה.
תיקון ההיפונתרמיה על ידי חוסמי AVP החדשים למיניהם, איננו בלעדי למחלת ה-SIADH אלא גם היפונתרמיה הנגרמת על ידי אתיולוגיות נוספות כולל אי-ספיקת לב ושחמת הכבד. בעבודה מקיפה (n=44) WONG וחבריו (43) בדקו את היעילות של 3 מינונים (25, 125, ו-250 מ"ג פעמים ביום) של VPA-985 (חוסם V2) בחולים עם אי-ספיקת לב ושחמת כבד המלווים בהיפונתרמיה. תכשיר זה הביא באורח תלוי מינון לתגובה דיורטית משמעותית שלוותה בתיקון ההיפונתרמיה מבלי לגרום לעלייה בריכוז הקריאטינין בפלזמה או לשינויים בלחץ הדם. חולים שנטלו את המינון הגבוה של התרופה סבלו מהתייבשות והיה צריך להפסיק את הטיפול בהם מדי פעם. בעבודה נוספת שכללה רק חולים עם שחמת הכבד המלווה בהיפונתרמיה, נמצא שמתן
VPA-985 במינון של 100 ו-200 מ"ג ליום הביא לתיקון ההיפונתרמיה ב-27% ו-50% מן החולים בהתאמה (44). חולים שנטלו את המינון הגבוה התלוננו על הרגשת צמא. ממצאים אלו יחדיו מלמדים שחוסמי AVP הניטלים דרך הפה מביאים לתיקון משמעותי בממדי ההיפונתרמיה לא רק בחולים עם SIADH אלא גם בחולים עם היפונתרמיה על רקע אי-ספיקת לב ושחמת הכבד. יש להיזהר מהתייבשות, אם חוסמים אלו נצרכים במינונים גבוהים. 
תופעות לוואי ואמצעי זהירות: תיקון מהיר של ההיפונתרמיה כולל באמצעות חוסמי  ,AVP ובמיוחד בחולים בעלי ריכוז נמוך של נתרן בדמם, טומן בחובו סכנת התפתחות הפרעות נוירולוגיות (Central pontine myelinolysis) שעלולות להביא לאחוזי תחלואה ותמותה משמעותיים. סכנה זו יכולה להיות בעלת השלכות משמעותיות בחולים הסובלים מהיפונתרמיה כרונית (hour >48), אם כי יש לשקול בזהירות את הסכנות הנובעות מהיפונתרמיה בהשוואה לאלו העשויות להיגרם מתיקון מהיר של ההפרעה. השימוש בחוסמי AVP בחולים הסובלים מ-SIADH או מאי-ספיקת לב, מוגבל לאלו המתאפיינים בנפח נוזלים תקין או היפרוולימיים. מובן מאליו שמתן תכשירים אלו לחולים היפוולימיים הנוטלים משתנים כמו תיאזידים או הסובלים מאי-ספיקת יותרת הכליה עלול להביא להתפתחות התייבשות ותת-לחץ דם. כיוון שחולים הסובלים משחמת הכבד מתאפיינים לרוב בלחץ דם נמוך ובתפקוד כלייתי ירוד, מתן חוסמי AVP עלול להביא להחמרה במצב זה כתוצאה מהורדת הנפח האפקטיבי שבכלי הדם. סכנה נוספת שיש לתת עליה את הדעת היא השפעת חוסמי AVP על תהליך ההיצמדות של הטסיות. ידוע, שדיסמופרסין מעלה את ריכוז פקטור ,VIII ופקטור Von Willebrand ו-TPA. חוסמי 2V בולמים השפעות אלו, ולפיכך אין להוציא מכלל אפשרות שתכשירים אלו עלולים לגרום להפרעות בקרישת הדם, אם כי הדבר טעון בירור מקיף.
לסיכום, אין ספק ש-AVP משחק תפקיד חשוב בפתוגנזה של מחלות שונות המתאפיינות באגירת מים ובהופעת בצקות. פיתוח דור חדש של חוסמי ,AVP בעלי מבנה לא חלבוני שניתן ליטול אותם דרך הפה, מהווה פריצת דרך בטיפול במחלות כמו אי-ספיקת לב, שחמת הכבד ו-.SIADH אולם יש לבחור בקפידה את החולים המתאימים לטיפול חדשני זה ולוודא שאין הם סובלים מהיפוולמיה ושיש סיכוי גדול שייהנו משיפור במצבם הקליני עם נטילת תכשירים מבטיחים אלו. כדי לוודא שחוסמי AVP, בטוחים לשימוש ונטולי תופעות לוואי משמעותיות ועולים ביעילותם על המשתנים הסטנדרטיים, יש להמשיך במחקר ולבצע בדיקות נוספות על מדגם גדול יותר של חולים. נוסף על כך עקב מסיסותם הגבוה בשומן, חוסמי AVP החדשים חודרים את מחסום ה-BBB במערכת העצבים המרכזית, דבר
העלול להביא לתופעות נוירולוגיות שטרם אובחנו.

References
1.    Robinson AG, Fitzsimmons MD. Vasopressin homeostasis: coordination of synthesis, storage and release. Regul Pept 1993;45:225-230
2.    Acher R. Neurohypophysial peptide systems: processing machinery, hydroosmotic regulation, adaptation and evolution. Regul Pept 1993;45:1-13
3.    Baylis PH. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Int J Biochem Cell Biol 2003;35:1495-1499
4.    Schrier RW, Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 1999;341:577-585
5.    Bichet D, Szatalowicz V, Chaimovitz C, Schrier RW. Role of vasopressin in abnormal water excretion in cirrhotic patients. Ann Intern Med 1982;96:413-417
6.    Wong LL, Verbalis JG. Vasopressin V2 receptor antagonists. Cardiovasc Res 2001;51:391-402
7.     Palm C, Reimann D, Gross P. The role of V2 vasopressin antagonists in hyponatremia. Cardiovasc Res 2001;51:403-408
8.     Thibonnier M, Conarty DM, Preston JA, Wilkins PL, Berti-Mattera LN, Mattera R. Molecular pharmacology of human vasopressin receptors. Adv Exp Med Biol 1998;449:251-276
9.     Kaufmann JE, Oksche A, Wollheim CB, Gunther G, Rosenthal W, Vischer UM. Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP. J Clin Invest 2000;106:107-116
10.     Nielsen S, Marples D, Frokiaer J, Knepper M, Agre P. The aquaporin family of water channels in kidney: an update on physiology and pathophysiology of aquaporin-2. Kidney Int 1996;49:1718-1723
11.     Abassi Z, Hoffman A, Nakhoul F. Aquaporins (water channels): physiology and pathophysiology. Harefuah 2000;138:488-494
12.    van Lieburg AF, Knoers NV, Monnens LA, Smits P. Effects of arginine vasopressin and 1-desamino-8-D arginine vasopressin on forearm vasculature of healthy subjects and patients with a V2 receptor defect. J Hypertens 1995;13:1695-700
13.    Verbalis JG. Vasopressin V2 receptor antagonists. J Mol Endocrinol 2002;29:1-9
14.    Yamamura Y, Ogawa H, Yamashita H et al. Characterization of a novel aquaretic agent, OPC-31260, as an orally effective, nonpeptide vasopressin V2 receptor antagonist. Br J Pharmacol 1992;105:787–791
15.    Knepper MA, Verbalis JG, Nielsen S. Role of aquaporins in water balance disorders. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1997; 6Curr Opin Nephrol Hypertens. 1997;6(4):367-71:367-71
16.    Ohnishi A, Orita Y, Okahara R et al. Potent aquaretic agent. A novel nonpeptide selective vasopressin 2 antagonist (OPC-31260) in men. J Clin Invest 1993;92:2653–2659
17.    Ohnishi A, Orita Y, Takagi N et al. Aquaretic effect of a potent, orally active, nonpeptide V2 antagonist in men. J Pharmacol Exp Ther 1995;272:546–551
18.    Anderson RJ, Chung HM, Kluge R, Schrier RW. Hyponatremia: a prospective analysis of its epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin. Ann Intern Med 1985;102:164-168
19.    Fujisawa G, Ishikawa S, Tsuboi Y et al. Therapeutic efficacy of non-peptide ADH antagonist OPC-31260 in SIADH rats. Kidney Int 1993;44:19–23
20.    Naitoh M, Suzuki H, Murakami M et al. Effects of oral AVP receptor antagonists OPC-21268 and OPC-31260 on congestive heart failure in conscious dogs. Am J Physiol 1994;267:H2245–2254
21.    Nakamura T, Sakamaki T, Kurashina T et al. Effect of vasopressinV (OPC-21268) and V2 (OPC-31260) antagonists on renal hemodynamics and excretory function. Life Sci 1994;55:L67–72
22.    Tsuboi Y, Ishikawa S, Fujisawa G et al. In vivo diuretic effect of a new non-peptide arginine vasopressin antagonist, OPC-31260, in conscious rats. J Endocrinol 1994;143:227–234
23.    Fujita N, Ishikawa SE, Sasaki S et al. Role of water channel AQP-CD in water retention in SIADH and cirrhotic rats. Am J Physiol 1995;269:F926–931
24.    Nishikimi T, Kawano Y, Saito Y et al. Effect of long-term treatment with selective vasopressin V1 and V2 receptor antagonist on the development of
heart failure in rats. J Cardiovasc Pharmacol 1996;27:275–282
25.    Serradeil-Le Gal C, Lacour C,Valette G et al. Characterization of SR 121463A, a highly potent and selective, orally active vasopressin V2 receptor antagonist. J Clin Invest 1996;98:2729–2738
26.     Brooks DP, Valente M, Petrone G et al. Comparison of the water diuretic activity of kappa receptor agonists and a vasopressin receptor antagonist in dogs. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:1176–1183
27.     Tahara A, Tomura Y, Wada K et al. Pharmacological profile of YM087, a novel potent nonpeptide vasopressin V1A and V2 receptor antagonist,
in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:301–308
28.    Yatsu T, Tomura Y, Tahara A et al. Pharmacological profile of YM087, a novel nonpeptide dual vasopressin V1A and V2 receptor antagonist, in dogs. Eur J Pharmacol 1997;321:225–230
29.    Burrell LM, Phillips PA, Risvanis J et al. Long-term effects of nonpeptide vasopressin V2 antagonist OPC-31260 in heart failure in the rat. Am J Physiol 1998;275:H176–182
30.    Chan P, Coupet J, Park H et al.VPA-985, a nonpeptide orally active and selective vasopressin V2 receptor antagonist. Adv Exp Med Biol 1998;449:439–443
31.    Yamamura Y, Nakamura S, Itoh S et al. OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Ther 1998;287:860–867
32.    Yatsu T, Tomura Y, Tahara A et al. Cardiovascular and renal effects conivaptan hydrochloride (YM087), a vasopressin V1A and V2 receptor antagonist, in dogs with pacing-induced congestive heart failure. Eur J Pharmacol 1999;376:239–246
33.    Hirano T, Yamamura Y, Nakamura S et al. Effects of the V(2)-receptor antagonist OPC-41061 and the loop diuretic furosemide alone and in combination in rats. J Pharmacol Exp Ther 2000;292:288–294
34.    Shimizu K. Aquaretic effects of the nonpeptide V2 antagonist OPC-31260 in hydropenic humans. Kidney Int 1995;48:220–226
35.    Saito T, Ishikawa S, Abe K et al. Acute aquaresis by the nonpeptide arginine vasopressin (AVP) antagonist OPC-31260 improves hyponatremia in patients with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1054–1057
36.    Inoue T, Ohnishi A, Matsuo A et al. Therapeutic and diagnostic potential of a vasopressin-2 antagonist for impaired water handling in cirrhosis. Clin Pharmacol Ther 1998;63:561–570
37.    Burnier M, Fricker AF, Hayoz D et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of YM087, a combined V1/V2 vasopressin receptor antagonist in normal subjects. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:633–637
38.    Gross P, Palm C. The treatment of hyponatraemia using vasopressin antagonists. Exp Physiol 2000;85S:253S–257S
39.    Lee CR, Watkins ML, Patterson JH, Gattis W, O’connor CM, Gheorghiade M, Adams KF Jr. Vasopressin: a new target for the treatment of heart failure. Am Heart J 2003;146:9-18
40. Martin PY, Abraham WT, Lieming X, Olson BR, Oren RM, Ohara M, Schrier RW. Selective V2-receptor vasopressin antagonism decreases urinary aquaporin-2 excretion in patients with chronic heart failure. J Am Soc Nephrol 1999;10:2165-2170
41. Linas SL, Anderson RJ, Guggenheim SJ, Robertson GL, Berl T. Role of vasopressin in impaired water excretion in conscious rats with experimental cirrhosis. Kidney Int 1981;20:173-180
42.    Ferguson JW, Therapondos G, Newby DE, Hayes PC. Therapeutic role of vasopressin receptor antagonism in patients with liver cirrhosis. Clin Sci (Lond) 2003;105:1-8
43.    Wong F, Blei AT, Blendis LM, Thuluvath PJ. A vasopressin receptor antagonist (VPA-985) improves serum sodium concentration in patients with hyponatremia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology 2003;37:182-191
44. Gerbes AL, Gulberg V, Gines P, Decaux G, Gross P, Gandjini H, Djian J; VPA Study Group. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a vasopressin receptor antagonist: a randomized double-blind multicenter trial. Gastroenterology 2003;124:933-939



LeftSide