דלקת מפרקים הקשורה בספחת

דלקת מפרקים הקשורה בספחת
פרופ’ מחמוד אבו-שקרה היחידה לראומטולוגיה, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה ואוניברסיטת בן גוריון, באר שבע


דלקת מפרקים הקשורה בספחת (דמ"ס) היא מחלה דלקתית של המפרקים המופיעה בחולים בספחת. המחלה השייכת לקבוצת מחלות הנקראות ספונדלוארטרופאתיות (סא"פ). בנוסף לדמ"ס קבוצה זו כוללת בתוכה דלקת מקשחת, דלקת מפרקים תגובתית, דלקת מפרקים הקשורה במחלות דלקתיות של המעי, ארטריטיס כרונית של נעורים, וסא"פ שלא ניתן לשייכה לאף אחת מהקבוצות.
קבוצת הסא"פ מופיעה בדרך כלל במשפחות וסיפור משפחתי של סא“פ אצל בן משפחה מהווה מדד אבחנתי. בנוסף ישנה חפיפה בהסתמנות הקלינית של המחלות השונות בקבוצה. המאפיינים העיקריים של הקבוצה כוללים: דלקת המפרקים בדרך כלל איננה סימטרית ונוטה יותר לערב מפרקים של גפיים תחתונות, דלקת מפרקי הצולב אצל חלק מהחולים, קשר תורשתי עם HLA-B27, היעדר גורם נגד גרעין בנסיוב של החולים, היעדר קשריות תת-עוריות ונטייה למעורבות עיניים.
דמס היא מחלה ייחודית בעלת מאפיינים דמוגרפים, קליניים ורדיולוגיים. דלקת מפרקים היקפיים מופיעה אצל 95% מהחולים ואילו ספונדיליטיס אצל 40% מהחולים (1).
המדדים לאבחנה של קבוצת הסאפ מסוכמים בטבלה 1.


אפידמיולוגיה

השכיחות המדויקת של דמס באוכלוסייה הכללית אינה ידועה. בעבודות שונות דווח על דלקת מפרקים אצל 42%-6% מהחולים עם ספחת. מאחר ששכיחות ספחת בכלל האוכלוסייה מוערכת ב-3%-1%, השכיחות של דמס בכלל האוכלוסייה היא בטווח של 1.2%-0.5%. שכיחות דמס שווה אצל גברים ואצל נשים והמחלה מופיעה גם בתקופת הנעורים. בדרך כלל ספחת מקדימה את הופעת דלקת המפרקים, אך אצל 15% מהחולים דלקת המפרקים מקדימה את הופעת הנגעים העוריים של ספחת. בהיעדר ספחת מחלת המפרקים תוגדר סאפ (1).

פאתוגניזה
למרות היעדר מנגנון פתוגני ברור, התפתחות דמס קשורה בגורמים תורשתיים וסביבתיים ובהפרעה במערכת החיסון (2).
בדומה לשאר המחלות בסאפ, גם דמס מופיעה במשפחות. שכיחות יותר גבוהה של דמס אותרה אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים עם דמס.
בנוסף הקשר עם אנטיגני HLA ודמס נבדק בהרחבה אצל חולי דמס ובדומה לשאר המחלות בסאפ נוכחות B27 אצל חולים עם ספחת הייתה קשורה בסיכון מוגבר לפתח דמס.
עבודות אחרות הצביעו על כך שהקשר בין אנטיגני HLA ודמס איננו מוגבל אך ורק ל-B27. אנטיגני B17י, Cw7י, B37י, B38 ,B39י, B13 ,DR4 ,DR7 אותרו בשכיחות גבוהה יותר אצל חולים עם דמ“ס לעומת כלל האוכלוסייה. אצל חולי ספחת ל-B27 ו-B7 היה קשר מובהק עם נוכחות דלקת מפרקים (1).
הקשר בין זיהומים ודמס מבוסס על תצפיות של הופעה או החרפה של דמס לאחר זיהום בסטרפטוקוקוס או הדבקה בנגיף HIV. קשר זה לא הוכח ולא ברור התפקיד של זיהומים בהשראה של דמס.
דלקת המפרקים בדמס מתאפיינת על ידי תסנין של תאי דלקת בסינוביום, בנוזל הסינוביאלי יש רמות גבוהות של ציטקינים מסוג Th1 והכוללים TNF-a ,IL-1 ,IL-10. בסינוביום יש תסנין של תאים מסוג T-Helper ותאי Dentritic. ממצא המעיד על נוכחות אנטיגן המשרה מחלה ומוצג על ידי תאי  Dentritic לתאי T.
סכום הנתונים ביחד מצביע שאצל חולי ספחת עם מבנה תורשתי ייחודי, חשיפה לאנטגין המשרה מחלה (שיכול להיות סביבתי או עצמוני) גורם להצגה של אנטיגן זה על ידי התאים ה-Dentritic לתאי T, שפעול התאים, יצור ציטוקינים שונים. כתוצאה מהתהליך מופעלים תאים אחרים הכוללים פיברובלסטים,
CD8 T-cells, מונוציטים ואוסטאוקלאסטים. התוצאה משפעול כל התאים היא יצור מגוון רחב של ציטוקנים שונים ומטאלופרוטאזות, התורמים לפגיעה בשלמות המפרק.

הסתמנות קלינית

דמס מופיעה אצל חולים עם ספחת ובדרך כלל אין התאמה בין חומרת מחלת העור למחלת המפרקים. אך קיים קשר מובהק בין מעורבות ציפורנים בספחת ובין דלקת מפרקים. למחלה ביטויים של מפרקים וגם ביטויים חוץ מפרקיים.
בעבר ההסתמנות של דמס הייתה אוליגו-ארטיקולארית אצל יותר מ-70% מהחולים וברוב המקרים המחלה נחשבה למחלה קלה שלא תצטרך טיפול תרופתי ממושך. בהמשך, עבודות ממרכזים שונים הראו שהמחלה היא לרוב פולי-ארטיקולארית אצל 60%-40% מהחולים. בנוסף נצפה שאצל כ-20% מהחולים יש עיוות במבנה המפרק, ועבודות מעקב לאחר 5 שנים הראו הכפלה של מספר המפרקים עם עיוות.
בשנת 1973 Moll & Wright חילקו דמ”ס ל-5 צורות עיקריות:
  •  דלקת של מפרקי בין גליליים מרוחקים (DIP)
  •  דלקת מפרקים הרסנית (Mutilans)
  •  דלקת מפרקים פולי-ארטירקולארית דמויית דלקת מפרקים שגרונית (דמ”ש)
  •  דלקת מפרקים אוליגו-ארטיקולארית לא סימטרית
  •  סא”פ
הצורה האוליגו-ארטיקולארית לרוב מערבת מפרקי DIP, ברכיים, קרסוליים וכפות רגליים, ואילו בצורה הפולי-ארטיקולארית מעורבות המפרקים היא בדומה לדמש וכוללת מפרקי כפות ידיים, שורשי כפות ידיים, כתפיים, ברכיים, קרסוליים וכפות רגליים.
אצל כ-40% מהחולים תיתכן מעורבות מפרקי אגן ועש, אך מעורבות מפרקים אלו ללא מעורבות של מפרקים היקפיים היא נדירה ומופיעה אך ורק אצל 5%-3% מהחולים.
דאקטיליטיס מופיעה אצל 30% מהחולים עם דמס והיא מתאפיינת על ידי נפיחות ניכרת עם אודם של אצבע ביד או רגל. הגורם לדאקטליטיס הוא דלקת של שלושת מפרקי האצבע יחד עם דלקת של מעטפת הגיד ובצקת ברקמות רכות.
אנטיזיטיס היא ביטוי קליני נוסף האופייני לדמס ומשקף דלקת בחיבור של גידים לעצם. המקום האופייני הוא בעקב אך ייתכן גם במקומות אחרים כולל ברכיים, כפות ידיים, חזה ועש.
התופעות החוץ מפרקיות של דמס כוללות מעורבות של העיניים, ובעיקר Iritis המדווחת אצל 37%-33% מהחולים. אי ספיקה של המסתם הוותיני מופיעה בדרך כלל בשלב מתקדם של המחלה אצל פחות מ-4% מהחולים.

בדיקות מעבדה ודימות
דמס מתאפיינת בהיעדר בדיקות מעבדה ייחודיות למחלה. אך בדומה למחלה דלקתית ממושכת תיתכן שקיעת דם מוחשת, אנמיה, עלייה בכדוריות לבנות ועלייה ברמת גלובולינים. עלייה בחומצה אורית שכיחה ומופיעה אצל שליש מהחולים ולעתים ההסתמנות של דמס דומה מאוד לזו של גאוט.
למרות שהיעדר נוגדן נגד גרעין וגורם שגרוני מהנסיוב של החולים נחשב לייחודי ביותר לדמס, אצל כ-15%-10% מהחולים ניתן לאתר כייל נמוך של נוגדנים עצמיים. נוכחות נוגדנים אלו היא ללא חשיבות פאתוגנית.
דמס מתאפיינת בסימנים רדיוגרפיים אופייניים למפרקים היקפים ולמפרקי עש (טבלה 2). פיזור לא סימטרי, מעורבות של מפרקי בין גליליים מרוחקים, וסאקרואליטיס מחשידים בדמס.
אופייני היעדר אוסטאופורוזיס, נוכחות ארוזיות בהיקף המפרק (Marginal Erosions), נסיגה של גלילים מרוחקים (Tuftal Resorption), והרס מפרק בצורת Pencil in Cup.
בנוסף להרס מפרק, דמס מתאפיינת גם בשגשוג של רקמת העצם באזורים תת-פריוסטאלים, בתוך המפרק ולגרום אנקלוזיס מלא של המפרק, וליד אזורים של אנטיזיס.
למרות שצילום מראה היצרות של רווח המפרק בחלק מהמקרים ובגלל ההרס מופיעה הרחבה של רווח המפרק, שנחשב לאופייני לדמס.


גישה לטיפול
ההבנה שדמס מלווה בנזק משמעותי של המפרקים אצל כ-20% מהחולים ושהנזק הוא מתקדם גרם להכרה בכך שיש צורך באיתור המקרים הקשים של המחלה ובטיפול בשלב מוקדם.
מטרת הטיפול היא דיכוי התהליך הדלקתי גם במפרקים וגם בעור, הקלה במחושים המפרקיים ומניעת התפתחות נזק והרס למפרק (3).
הטיפול כולל טיפול פיזיקאלי, תרופתי ובחלק מהמקרים גם ניתוחי. מטרת הטיפול הפיזיקאלי היא לשמר טווח תנועה של המפרקים, למנוע דלדול שרירים ולשפר תפקוד.
כאשר מחלת העור בולטת, בחירת הטיפול תבוסס על תכשירים היעילים גם לעור וגם למפרקים.
תרופות לא סטרואידיות נגד דלקת וסטרואידים: הקו הראשוני בדמס מבוסס על תכשירים לא סטרואידיים נגד דלקת. תכשירים אלו מורידים כאב ונוקשות ומשפרים תפקוד. בחלק מהמקרים הטיפול ילווה בהטבה ניכרת והמטופל לא יצטרך טיפול בתכשירים נוספים.
טיפול בהזרקה מקומית של סטרואידים מקובל, במיוחד במחלה אוליגוארטיקולארית. מקובל להימנע ממתן סטרואידים פומי בגלל החשש מהתלקחות מחלת העור, תוך הירידה במינון סטרואידים וגם לנוכח תופעות הלוואי המרובות של התכשירים.

תכשירים המשנים את מהלך המחלה
מגוון רחב של תכשירים מקבוצה זו נוסו בדמס. החשש מהחרפה של הספחת מנע שימוש נרחב בחלק מהתרופות.
בשנים האחרונות הטיפול במלחי זהב במחלות ראומטיות ירד במידה חדה. מספר עבודות הראו בעבר שמלחי זהב יכולים להיות יעילים בדמס אך עבודה אחרונה מלפני יותר מ-10 שנים הראתה שהתכשיר לא יעיל ולא מונע את התקדמות המחלה.
בספרות של רפואת עור מצביעים על נוגדי מלריה כתכשיר שיש להימנע מהטיפול בו בדמס, כיוון שהוא יכול לגרום להחרפת מחלת העור. מידע זה מבוסס על תיאורי מקרה, אך סדרות ממרכזים המטפלים בדמס הראו שההחרפה בספחת בזמן טיפול בנוגדי מלריה אינה גבוהה יותר מזו של תרופות לא סטרואידיות נוגד דלקת. למרות שספחת לא מהווה התווית נגד לטיפול בדמס, היעילות של קבוצה זו היא מוגבלת ולא נבדקה בצורה רחבה.
מתוטרקסאט וסולפהסלאזופירין (5-4) הם שני התכשירים הנמצאים בשימוש נרחב בדמס. בשניהם דווח על שיפור גם בספחת.
יעילות סלאזופירין (4) נבדקה בסדרות קטנות יחסית של 30-20 חולים. הטיפול נמצא יעיל, אך כמחצית מהחולים הפסיקו טיפול בגלל תופעות לוואי. אצל החולים שהמשיכו עם הטיפול נצפתה ירידה משמעותית במספר המפרקים המודלקים, משך נוקשות הבוקר, ועלייה ברמה תפקוד.
מתוטרקסאט נחשב לטיפול קו ראשון לאחר תרופות לא סטרואידיות נגד דלקת. הטיפול גורם לירידה של יותר מ-40% במספר המפרקים המודלקים, שיפור בתפקוד וירידה בנוקשות. בעבודה אחת ל-40% הייתה תגובה מצוינת לטיפול שהתאפיינה בהיעדר מפרקים מודלקים. אך כ-20%  מהחולים מפסיקים את הטיפול בגלל תופעות לוואי ובעיקר הפרעה בתפקודי כבד, כיבים בפה ואי סבילות של התרופה בגלל כאב בטן, שלשול ובחילה (5). ליפלנומאיד (6) נבדק בסדרה גדולה של חולים עם דמס ונמצא יעיל אצל 58% מהחולים לאחר שישה חודשי טיפול, אך ההפרעה בתפקודי כבד, האפקט הטרטוגני של התרופה והכללת נוגדי
TNF-aי (מTumor-Necrosis Factor-a) מנעו שימוש רחב בתרופה.
טיפולים אחרים תוארו בסדרות קצרות כוללים: ציקלוספורין, אזאתיופרין, ריטנואידים, כולכצין, שמן דגים וויטמין D. ההשפעה והיעילות של תכשירים אלו לא ברורה והם בשימוש במקרים חריגים.

טיפול ביולוגי
בעשור האחרון טיפול ביולוגי בעזרת נוגדי TNF-a מהווה טיפול הבחירה לאחר כישלון מתוטרקסאט בדמס (9-7). יש כיום שלושה תכשירים עם פעילות נוגדת TNF-a. אינפליקסימאב, (Remicade) הוא נוגדן חד-שבטי כימרי אדם-עכבר החוסם TNF-a אלפא מסיס וגם TNF-a קשור למעטפת התא בזיקה גבוהה. אדלימומאב (Humira) הוא נוגדן חד שבטי ממקור אנושי בלבד כנגד TNF-a. התכשיר השלישי מקבוצת נוגדי TNF-a הוא אטנרצפט (Enbrel) המהונדס מחלבון קולטן TNF P75 יחד עם מרכיב Fc של נוגדן, ופועל אך ורק נגד  TNF-a מסיס ומתחרה עם הקולטן הביולוגי. שלושת התכשירים נמצאו יעילים במחלות דלקתיות ראומטיות כולל דמס. אנפלקסימאב (7) גרם לשיפור במדד פעילות המחלה אצל 58% מהחולים כאשר ניתן במינון של 5 מג לקג כל 8-6 שבועות ובשילוב עם מתוטרקסאט. באופן דומה אתנרספט (8) והומירה (9) גרמו לשיפור במדדי פעילות אצל 59% מהחולים.

גישה טיפולית
אצל מרבית החולים עם דמס המחלה קלה יחסית ומגיבה היטב לטיפול בתכשירים לא סטרואידיים נוגדי דלקת. אם לאחר טיפול זה קיימת סינוביטיס המתבטאת בנפיחות ורגישות מפרקים, יש צורך להתחיל בתכשירים המשנים מהלך המחלה.
ההחלטה למעבר לטיפול במתוטרקסאט או בתכשיר אחר צריכה להיות מבוססת על מדדים אובייקטיביים של דלקת. בחלק מהמקרים תיתכן דלקת ונפיחות מפרקים המלווה בכאב קל בלבד, במקרים אלו יש לתת טיפול למרות היעדר נוקשות וכאב ניכר.
סולפהזלאזין ומתוטרקסאט הם שני התכשירים הנמצאים בשימוש נרחב. מרבית הראומטולוגים מעדיפים מתוטרקסאט בגלל הידע הרחב שהצטבר בקשר ליחס בין יעילות לבטיחות התרופה.
למרות שבדלקת מפרקים שגרונית מקובל לשלב מספר תרופות יחד, אין מידע על שילוב זה בדמס והיעדר תגובה לטיפול המתוטרקסאט מהווה התוויה למעבר לטיפול בנוגדי TNF-a. בעשור האחרון הצטבר מידע נרחב בקשר לבטיחות ויעילות תכשירים אלו והם מהווים את הטיפול המרכזי והעיקרי בדמס משמעותית במטרה למנוע הרס ומוגבלות משמעותית.

References
1.     Gladman DD, Shuckett R, Russell ML. Psoriatic arthritis - clinical and laboratory analysis of 220 patients. Quart J Med 1987;62:127-141
2.     Bruce IN, Silman Aj. The aetiology of psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2001;40:363-366
3.    Abu-Shakra M, Buskila D, Sukenik S. Management of psoriatic arthritis. Harefuah 1996;130:283-285
4.     Combe B, Goupille P, Kuntz JL, et al.Sulphasalazine in psoriatic arthritis: a randomized, multicentre, placebo-controlled study. Br J Rheumatol 1996;35:664-668
5.     Abu?Shakra M, Gladman D, Thorne CT, et al. Longterm methotrexate therapy in psoriatic arthritis: clinical and radiological outcome. J Rheumatol
    1995;22:241-245
6.     Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Treatment of psoriatic arthritis study group efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum  2004;50:1939-1950
7.     Salvarani C, Cantini F, Olivieri I, et al. Efficacy of infliximab in resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003;49:541-545
8.     Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 
    2004;50:2264-2272
9.     Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, et al. Adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial study group. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3279-3289


LeftSide