משטח מצוואר הרחם לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם: הבסיס לנייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה

משטח מצוואר הרחם לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם: הבסיס לנייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה
פרופ' יעקב בורנשטיין מנהל האגף לבריאות האישה, בית חולים לגליל המערבי, נהריה, הפקולטה לרפואה ע”ש ברוך רפפורט, הטכניון; חבר הנהלת החברה הישראלית והאיגוד הבינלאומי לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם ד"ר רובא תומא בית-חולים לגליל המערבי, נהריה ד"ר דורון צרפתי בית-חולים לגליל המערבי, נהריה ד"ר אדוארדו שכטר מכבי שירותי בריאות


הקדמה
בדצמבר 2004 התפרסם נייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה בנושא "משטח מצוואר הרחם לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם" (עמוד 10). נייר העמדה התבסס על סקר ארצי שערכה החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם ועל ההמלצות הבינלאומיות בנושא, שהתעדכנו בעקבות הבנת המהלך הטבעי של נגעים טרום ממאירים וממאירים של צוואר הרחם והקשר לזיהום בנגיף הפפילומה האנושי. הוא חובר לפני הכנסת החיסון כנגד נגיף הפפילומה האנושי לשימוש. נייר העמדה צפוי להביא לשינוי הגישה הנהוגה כיום לגבי בדיקות סקר צוואר הרחם לשם גילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם על–ידי רופאי הנשים.
הגורמים העיקריים שנשקלו בעת הכנת נייר העמדה הם:
א. במדינת ישראל לא חלה ירידה משמעותית בהיארעות סרטן צוואר הרחם בשנים האחרונות, אך גם לא נצפתה ירידה בתמותה ממנו, כפי שקיימת בארצות מתפתחות.
ב. לאחרונה פורסמו המלצות והנחיות חדשות לסקר צוואר הרחם לגילוי מוקדם של מצבים טרום ממאירים וסרטן צוואר הרחם על–ידי כמה חברות אמריקניות, והן מנחות מתי להתחיל בסקר, מתי להפסיק את הסקר, האם להמשיך את הסקר אחרי כריתת הרחם, באיזו תדירות לסקור, והאם יש מקום לשיטות חדשניות, כולל בדיקת ציטולוגיה מבוססת נוזל ובדיקת דנ"א של נגיף הפפילומה האנושי.
במאמר הנוכחי מוצגות ההנחיות הבינלאומיות העדכניות של החברה האמריקנית לסרטן (ACS), האיגוד האמריקני לגינקולוגיה ומיילדות (ACOG), ה–USPSTF (U.S. Preventive Service Task Force) וההנחיות בישראל. כמו כן מוסבר הבסיס להנחיות אלה ומשמעותן לגבי ההמלצות לביצוע סקר צוואר הרחם במדינת ישראל. מובאת גם סקירת ספרות בנושא סקר צוואר הרחם, כולל
שיטות חדשניות.

סקר לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם

סרטן צוואר הרחם (סצ"ר) הוא הממאירות השנייה בשכיחותה בנשים בעולם, אחרי סרטן השד. שכיחותו גדולה במיוחד בקרב נשים במעמד סוציו–אקונומי נמוך, הן במדינות מתפתחות והן במדינות מפותחות (2). בארצות–הברית ציפו לכ–10,520 מקרים חדשים של סצ"ר בשנת 2004, ותמותה של 3,900 נשים (3).
מאז תחילת השימוש במשטח ציטולוגי של צוואר הרחם על–ידי פאפניקולאו (5,4) ובבס (5) ב–1923, הוכנס המשטח כאמצעי פשוט ויעיל כבדיקת סקר לגילוי מוקדם של מצבים טרום ממאירים וממאירים של צוואר הרחם.
חשיבות הסקר לגילוי מוקדם של סצ"ר על–ידי משטח פאפניקולאו (פאפ) היא ביכולתו לאבחן מצבים טרום ממאירים שבהם הטיפול יעיל ונוח. בארצות–הברית, בבריטניה ובסקנדינביה נצפתה ירידה בשכיחות ובתמותה מסצ"ר החל משנות ה–50 כתוצאה מהכנסת בדיקת הפאפ כאמצעי סקר. ירידה זו הייתה יותר משמעותית (40%–50%) במדינות האלה מאז הנהגת תוכנית סקר המונית עם רישום מרכזי ממוחשב (7,6). דווקא בארצות–הברית ההיארעות השנתית של סצ"ר נשארה קבועה במהלך השנים האחרונות – בסביבות 8/100,000 נשים לשנה (7). מתוך הנשים שלקו בסצ"ר חודרני, 50% לא עברו כלל בדיקת סקר, ו– 10% לא עברו משטח למעלה מחמש שנים (2). נוסף על כך טעויות בלקיחת הדגימה לסקר או ליקויים בפענוח המשטחים אחראיים ל–25% מהמקרים של סצ"ר (8).
בעשרים השנים האחרונות נמצא כי נגיף הפפילומה האנושי (נפ"א) קשור הן לסצ"ר חודרני והן למצבים טרום ממאירים. היום ידועים כ–200 זנים של נפ"א, כאשר כ–40 מהם עלולים להדביק את אברי המין באדם (8). 91%–100% מהמקרים של סצ"ר ממקור קשקשי מכילים דנ"א של נפ"א בר סיכון גבוה, ולמעשה, הקשר של נפ"א לסצ"ר הדוק מן הקשר של העישון לסרטן הריאות (10,9). מספר הזנים של נפ"א בר סיכון גבוה נע בין 19–11 זנים (13–11). Munoz וחבריה סיווגו 15 זנים של נפ"א בר סיכון גבוה (82,73,6859,58,56,52,51,45,39,35,33,31,18,16), שלושה זנים בר סיכון גבוה בספק (66,53,26) ושנים–עשר זנים בר סיכון נמוך 81,72,70 61,54,44,43,42,40,11,6,cp6108) (9). שלושת הזנים השכיחים בנשים היו סוג 16 (60% מהמקרים), סוג 18 (15% מהמקרים) וסוג 45 (6% מהמקרים) (9).
רוב ההדבקות על–ידי נפ"א חולפות עצמונית – קרוב ל-90% מההדבקות על–ידי נפ"א מתגלות ומוכחדות על-ידי המערכת החיסונית תוך שנתיים (10). לעומת זאת, נוכחות זיהום קבוע על–ידי זן נפ"א בר סיכון גבוה הכרחי להתפתחות תהליך סרטני בצוואר הרחם ומעלה את הסיכון לממאירות תוך אפיתלית (מת"א), CIN) (10. על כן ניתן להשתמש בנוכחות זיהום קבוע בנפ"א כבדיקת סקר לאיתור נשים המועמדות לפתח סצ"ר.
לאחרונה פותחו כמה בדיקות חדשות בתחום סקר צוואר הרחם, הכוללות ציטולוגיה מסוג "משטח–דק" המכונה גם ציטולוגיה מבוססת נוזל (Liquid Based Cytology) ובדיקת דנ"א של נפ"א, שמטרתן לשפר את הגישה הטיפולית והאבחנתית של סצ"ר.

הנחיות לסקר צוואר הרחם בארצות שונות

ההנחיות לביצוע סקר תקופתי של צוואר הרחם השתנו במשך השנים (14). בשנת 1976 המליצה ועדת Walton מקנדה על כך שבדיקת הפאפ צריכה להתבצע אחת לשלוש שנים. לעומתה, בארצות–הברית, בשנת 1980 הכריזה החברה האמריקנית לסרטן (ACS) כי מומלץ לבצע סקר אחת לשנה. האיגוד האמריקני לגינקולוגיה ומיילדות (ACOG) אימץ גם הוא את הנוהל של ביצוע סקר אחת לשנה: בשנת 1988, תמך ה–ACOG בהנחיית ACS המייעצת להתחיל את סקר צוואר הרחם בגיל 18 או עם תחילת קיום יחסי מין, ומאפשרת להאריך את המרווח בין הבדיקות מעבר לאחת לשנה אצל נשים שהיו להן שלוש בדיקות שליליות רצופות. בשנת 1995, ACOG חזר בו, ושוב המליץ על ביצוע סקר שנתי במרבית הנשים.
בעקבות התפתחות הידע והמחקר בנושא, עדכנו לאחרונה כמה חברות מדעיות את ההמלצות וההנחיות שלהן בקשר לסקר ראשוני של מצבים טרום ממאירים וסצ"ר, ביניהן: ה-ACS באפריל 2002, ה–ACOG באוגוסט 2003 וה- U.S. Preventive
Service Task Forc ((USPSTF ב–2003. הטבלה מסכמת את עקרונות ביצוע הסקר בארצות שונות.

מתי להתחיל בסקר?
ה-ACS, ה-ACOG וה-USPSTF ממליצים כעת להתחיל סקר של סצ"ר שלוש שנים אחרי התחלת קיום יחסי מין, ולא מאוחר מגיל 21 שנים (15–17). זאת בניגוד להנחיות הקודמות, אשר המליצו להתחיל את הסקר מגיל 18. הבסיס לשינוי בהמלצה באשר לגיל תחילת הסקר נעוץ בכך שנדיר מאוד למצוא סצ"ר בנשים מתחת לגיל 20. המוסד הלאומי למעקב, אפידמיולוגיה ותוצאות סופיות של סרטן (The National Cancer Institute\s Surveillance, Epidemiology, and End Results–SEER) דיווח על כך שקצב ההיארעות של סצ"ר חודרני הוא 0/10,000 בגילים 19–10 שנים, ו–1.7/100,000 בגילים 20–24 שנים (7).
סיבה נוספת לדחיית גיל תחילת הסקר היא שמרבית ההידבקויות של צוואר הרחם בנפ"א הן חולפות, במיוחד בנשים צעירות, ולכן ממצא של זיהום בנפ"א בבדיקת משטח פאפ בנשים אלה אינו מחייב טיפול (10). כמו כן מרבית המצבים הטרום ממאירים – מת"א, אינם מתקדמים לסרטן חודרני (18). פרק הזמן המינימלי של מעבר מת"א לסרטן חודרני הוא 41 חודשים (19).
דחיית תחילת הסקר למועד של שלוש שנים אחרי תחילת הפעילות המינית גם מונעת את החרדה במתבגרות ונשים צעירות שעוברות בדיקה ציטולוגית ראשונה (15). היא אף מונעת אבחנת יתר וטיפול יתר בנגעים צוואריים קלים שאובחנו בבדיקת משטח הפאפ, ושבמרבית המקרים היו חולפים ממילא באופן עצמוני (15–17).
מאידך, קביעת גיל 21 שנים לתחילת הסקר, גם ללא קשר לפעילות מינית, באה לאפשר לנשים צעירות לעבור בדיקת סקר גם אם אינן יכולות או אינן רוצות להודות כי הן פעילות מינית, כמו למשל נשים שעברו התעללות מינית בגיל צעיר (15–17).
המלצות כלליות אלה לא מתאימות לנשים צעירות עם HIV או מדוכאות מערכת החיסון. בקבוצה זו יש להתחיל בבדיקת סקר לסצ"ר עם אבחון מחלתן גם לפני גיל 21.


מתי להפסיק את ביצוע הסקר?
ה–ACS (י15) ממליץ על הפסקת סקר צוואר הרחם בגיל 70, בנשים שיש להן צוואר רחם, אם היו להן שלוש בדיקות ציטולוגיות שליליות עוקבות, ולא הייתה להן בדיקה ציטולוגית לא תקינה במהלך עשר השנים הקודמות לגיל 70. לעומת זאת מומלץ להמשיך בבדיקות הסקר בנשים שלא עברו בדיקות סקר קודמות, או שאין די מידע על בדיקות ציטולוגיות קודמות שלהן. גם נשים עם היסטוריה של סצ"ר, נשים שנחשפו ל-DES תוך רחמית, נשים מדוכאות מערכת החיסון, או שיש להן דנ"א של נפ"א חיובי, צריכות להמשיך בסקר מעבר לגיל 70.
לעומת ה-ACS, ה-USPSTF ממליץ על הפסקת הסקר כבר בגיל 65 אצל נשים עם בדיקות קודמות שליליות וכאלה שלא נמצאות בסיכון גבוה לסצ"ר (17).
ניתן להפסיק את הסקר בנשים מבוגרות בגיל 65–70, מפני שבמדינות שבהן הונהגה תוכנית סקר המוני, נמצא כי הסיכון לסצ"ר מעל גיל 50 נמוך (15). Sawaya וחבריו (20) מצאו שיעור נמוך של היארעות מת"א מדרגה נמוכה (LSIL) ומדרגה גבוה (HSIL) בנשים בגילים 60–69, אשר הייתה להן בדיקה ציטולוגית שלילית אחת לפחות במהלך שלוש השנים הקודמות. לפיכך מומלץ בנייר העמדה הישראלי להפסיק את ביצוע בדיקת הסקר מצוואר הרחם בגיל 60.
כמו כן במשטח צוואר הרחם אצל נשים מבוגרות, יש לעתים תוצאות חיוביות כוזבות וקושי בלקיחת דגימות מהימנות עקב היצרות בצוואר הרחם והלדן, מצב העלול לגרום לחרדה ולאי נוחות מיותרת (15).

האם להמשיך בסקר אחרי כריתת הרחם?

ACS ממליץ על הפסקת ביצוע בדיקות הסקר מצוואר הרחם בנשים שעברו כריתת רחם שלמה – כולל הצוואר – עקב סיבה שפירה. נשים שעברו כריתת רחם תת–שלמה צריכות להמשיך בסקר צוואר הרחם עד גיל 70 (15).
הסיבה להפסקת הסקר היא שאחרי הוצאת הצוואר, מטרת הבדיקה הציטולוגיות היא לבדוק את גדם הנרתיק. סרטן הנרתיק הוא ממאירות גינקולוגית נדירה ביותר עם קצב היארעות 2/100,000–1 לשנה (15). ציטולוגיה נרתיקית לא תקינה היא נדירה ולעתים לא אמינה. שכיחות משטחים לא תקינים בבדיקת גדם הנרתיק בנשים אשר עברו כריתת רחם מסיבה שפירה היא 1.1% מכלל המשטחים (20). בביופסיה מהנשים הנ"ל לא הודגמו כלל מת"א–3 או סרטן הנרתיק. הזמן הממוצע מרגע כריתת הרחם עד להופעת ציטולוגיה לא תקינה היה 19 שנים. כושר הניבוי החיובי לאבחנת סרטן הנרתיק על–ידי ציטולוגיה היה למעשה אפס. לעומת זאת, נשים שהיה להן מת"א מדרגה גבוהה לפני כריתת הרחם נמצאות בסיכון מוגבר לפתח מת"א חוזר או סרטן בגדם הנרתיק בשנים שאחרי הניתוח (22), ועל כן נשים עם היסטוריה של מת"א מדרגה 2–3 או אלה שלא ניתן לשלול לגביהן מת"א מדרגה 2–3 כסיבה לביצוע כריתת הרחם, צריכות להמשיך בסקר או לסיים אותו רק לאחר קבלת שלוש תוצאות ציטולוגיות שליליות רצופות, ובתנאי שלא הייתה להן בדיקה לא תקינה במהלך 10 השנים הקודמות (15).
נשים אשר נחשפו לדיאתיל סטילבסטרול תוך רחמית, או כאלה שהיה להן סצ"ר, צריכות להמשיך בסקר צוואר הרחם כל עוד מצבן הבריאותי מאפשר זאת (15).
ההמלצות הנ"ל אומצו בהמשך על–ידי ה–ACOG וה– USPSTF (17,16).

תדירות ביצוע הסקר
ACOG, ACS וה–USPSTF ממליצים על ביצוע בדיקת סקר כל שנה עד גיל 30. אחרי גיל 30, אם היו שלוש בדיקות סקר שליליות, ניתן להפחית את תדירות ביצוע בדיקת הסקר לאחת ל–2–3 שנים. נשים עם HIV, מדוכאות מערכת החיסון, או נשים שנחשפו ל– DES תוך רחמית ימשיכו בבדיקה שנתית (15–17).
הסיבה להפחתת תדירות הסקר היא כי לסקירה ציטולוגית שנתית יתרון מזערי בלבד על ביצוע סקר אחת ל–2–3 שנים (15–17).
נוסף על כך נמצא במחקרו של Sawaya (י20), כי ההיארעות של מקרים חדשים של מת"א מדרגה גבוהה במהלך שלוש שנים אחרי משטחים ציטולוגיים תקינים הייתה גבוהה ביותר מתחת לגיל 30– 66/10,000, לעומת 22/10,000 בגילים 30–49, 15/10,000 בגילים 50–64 ו–10/10,000 מעל גיל 65. מאידך, לא היה הבדל משמעותי בקצב ההיארעות המותאם לגיל של מת"א מדרגה גבוהה או סצ"ר בין הנשים אשר עברו סקר בטווחים של 9–12 חודשים (25/10,000), 13–24 חודשים (29/10,000) ו–25–36 חודשים (33/10,000) ושהיו להן משטחים תקינים בעבר. מסקנתו של Sawaya תמכה בהפחתת תדירות סקר צוואר הרחם מעל
גיל 30.
כן נמצא שהשכיחות של מת"א הולכת ויורדת ככל שמספר המשטחים השליליים בעבר עולה (23).
במחקר רטרוספקטיבי, אשר בדק את הסיכון לסצ"ר עקב הפחתת תדירות ביצוע הסקר, נמצא שהשכיחות של מת"א מדרגה גבוהה אצל הנשים שבעברן שלוש או יותר בדיקות ציטולוגיות שליליות עוקבות הייתה נמוכה בקבוצת הגיל 64–30: ל– 0.028%, 0.019% ו–0% היה 2CIN, 3CIN ו– סצ"ר בהתאמה (23).
באותה עבודה נמצא שביצוע סקר אחת לשלוש שנים אחרי 3 בדיקות שליליות עוקבות, לעומת המשך ביצוע בדיקת סקר כל שנה, גורם אומנם לעלייה בסיכון להתפתחות סצ"ר, אך לא יותר מ–3 מקרים חדשים ל–100,000 נשים בקבוצת הגילים 30–64 ול–5 מקרים חדשים ל–100,000 נשים בקבוצת הגילים מתחת ל–30. היתרון של הפחתת תדירות ביצוע בדיקת הסקר הוא בירידה המשמעותית בביצוע בדיקות פאפ וקולפוסקופיות מיותרות (23).
עקב כך הפחתת תדירות הסקר ל–3 שנים מעל גיל 30 היא גישה סבירה אחרי שלוש בדיקות שליליות עוקבות.

שיטות סקר חדשניות והשפעתן על טווח הסקר המומלץ של סצ"ר
בדיקה ציטולוגית (משטח פאפ) מהווה את הבסיס לסקר צוואר הרחם. עם זאת, הרגישות של הבדיקה נמוכה יחסית: 85%–60%, ויש לה תוצאות שליליות כוזבות (False negative) האחראיות על כ–30% מהמקרים החדשים של סצ"ר לשנה (16,8). תוצאות שליליות כוזבות נגרמות משתי סיבות עיקריות: טעויות בנטילת הדגימות (כ–2/3 מהמקרים) וטעויות בפענוח המשטחים (כ–1/3 מהמקרים) (24).
לאחרונה התמקדו המאמצים לשיפור ביצוע משטח הפאפ בהורדת שיעורי התוצאות הכוזבות השליליות. המעבדה הקלינית לפיתוח ושיפור (CLIA) מחייבת כל מעבדה בארצות–הברית לבצע סקירה חוזרת של לפחות 10% מהבדיקות הציטולוגיות שאובחנו כשליליות לשם בקרת איכות (16).
AHCPRי(Agency For Health Care Policy and Research) (י23) ערכה השוואה בין בדיקת פאפ רגילה לבין 3 שיטות חדשות אשר אושרו לאחרונה על–ידי ה–FDA: Thin Prep– מייצג של ציטולוגיה מבוססת נוזל, Autopap ו–Papnet – מערכות לפענוח ממוחשב של משטח מצוואר הרחם, שתוכנתו להבדיל בין מרכיבים תאיים תקינים לבלתי תקינים. מערכת Autopap מתבססת על מדידות מבניות של התאים. המערכת השנייה מתבססת על רשת של בינה מלאכותית וטכנולוגיית עיבוד הדמיה של כל תא במשטח. בסקירה התברר, כי למרות שסקר ציטולוגי של צוואר הרחם עשוי להפחית את התמותה מסצ"ר, הרגישות של משטח הפאפ הרגיל היא נמוכה ממה שחשבנו קודם, ומגיעה ל– 51%, עם סגוליות של 98% באיתור ASC–US (תאים עם אטיפיה בלתי ניתנת לסיווג). תוצאות דומות חושבו גם בסקירה של Nanda, שבה נקבע סף ציטולוגי של LSIL (לעומת ASC–US בסקירה הקודמת), ונמצא כי לבדיקת הפאפ הרגילה רגישות ממוצעת של 47% עם סגוליות 95% (25). במעט המחקרים אשר משווים את הבדיקות האלה מול Gold standard (היסטולוגיה, קולפוסקופיה) נמצא, כי ל"משטח–דק" ול–Papnet יש אותו טווח של רגישות וסגוליות כמו למשטח פאפ רגיל, אך בעבודות אחרות נמצאה עדיפות מבחינת הרגישות, עם ירידה קלה בסגוליות (24–26).
ככל הנראה יש לציטולוגיה של משטח–דק יתרון באוכלוסיית הנשים, אשר עוברת סקר באופן לא תדיר. לכן ממליץ ה–ACS לנשים מתחת לגיל 30 לעבור סקר רק אחת לשנתיים, אם הוא מבוצע בציטולוגיה מסוג "משטח–דק" (15). ההיגיון מאחורי טענת ה–ACS הוא שהרחבת טווח הסקר לשנתיים אפשרית עקב העלייה ברגישות בדיקת ציטולוגיה מבוססת–נוזל עם הירידה בסגוליות, בהשוואה לבדיקת פאפ רגילה (15). ה–ACOG, לעומת זאת, מאמין שאין די נתונים מהספרות התומכים ביתרונה של בדיקת ציטולוגיה מבוססת–נוזל לעומת בדיקת פאפ רגילה, וממליץ על סקר שנתי לנשים מתחת לגיל 30, ללא התחשבות בסוג בדיקת הציטולוגיה שבוצעה (16).
מן הראוי לציין שלבדיקת ציטולוגיה מבוססת–נוזל יש כמה יתרונות על בדיקת פאפ רגיל:
1) בציטולוגיה מבוססת–נוזל הדגימה מועברת ישירות לנוזל. בכך מונעים היווצרות ארטיפקטים בזמן התייבשות הדגימה באוויר.
2) ציטולוגיה מבוססת–נוזל משפרת את הדגמת התאים בכך שהתאים מוטבעים על המשטח עם פחות כיסוי של תאי מת"א (Overlapping). היא גם מונעת את כיסוי התאים על–ידי תאי דם ותאי דלקת.
3) מהחומר שנותר אחרי הטבעת התאים על הזכוכית בבדיקת ציטולוגיה מבוססת–נוזל ניתן לבצע בדיקות נוספות, כמו בדיקת דנ"א של נפ"א במידת הצורך.
4) לציטולוגיה מבוססת–נוזל יש רגישות רבה יותר באבחון סצ"ר בלוטי (adenocarcinoma)י(15).
החסרונות של ציטולוגיה מבוססת–נוזל, לעומת זה, הן הירידה בסגוליות ועלות גבוהה יותר.

בדיקת דנ"א של נפ"א

המצדדים בשילוב בדיקת דנ"א של נפ"א בסקר הראשוני של סצ"ר טוענים, כי קרוב ל–100% מהמקרים הטרום ממאירים והממאירים של סצ"ר נושאים זן נפ"א בר סיכון–גבוה. נכון לעכשיו, רק מוצר אחד, Hybrid Capture2 (יHC2), מאושר על–ידי ה–FDA לאבחנת דנ"א של נפ"א. בדיקה זאת יכולה לאתר 13 זנים של נפ"א מסוג סיכון–גבוה.
נמצא כי בדיקת דנ"א של נפ"א הייתה רגישה יותר מאשר ציטולוגיה (בממוצע ב– 25%), ורק מעט פחות סגולית (28,27). שתי הבדיקות היו יותר סגוליות ופחות רגישות בנשים מעל גיל 30 (29).
הגבלת הסקר באמצעות דנ"א של נפ"א תסייע לנשים מעל גיל 30–35 לשפר את הסגוליות של בדיקת דנ"א של נפ"א, מאחר שהדבקה בנפ"א בגיל זה היא נדירה יותר אך משמעותית ונותרת זמן רב.
השילוב של בדיקה ציטולוגית תקינה עם בדיקה שלילית של דנ"א של נפ"א הוא בעל כושר ניבוי שלילי גבוה, מעלה את הרגישות לאבחנת נשים עם מחלה, ומעלה את הביטחון שסצ"ר לא יתפתח במשך מספר שנים (28).
נשים שאצלן נמצאה בדיקת דנ"א של נפ"א חיובית, למרות שהציטולוגיה תקינה, מופנות למעקב סדיר (28,27). מעקב בעזרת בדיקה ציטולוגית תקופתית ובדיקת דנ"א של נפ"א אחרי שנה, יעיל אצל נשים אלה באותה מידה כמו הפניה מיידית לקולפוסקופיה (27). 
ACS, ACOG, ולאחרונה גם ה–FDA, ממליצים לנשים מעל גיל 30 לעבור סקר צוואר הרחם כל שלוש שנים על–ידי בדיקה ציטולוגית רגילה או מסוג "משטח–דק", בשילוב בדיקת דנ"א של נפ"א בר סיכון גבוה (17,16).

הנתונים במדינת ישראל
ההיארעות הנמוכה של סצ"ר היא תופעה ייחודית למדינת ישראל. לפי ICDC 2001, השיעור בקרב נשים יהודיות הוא 5–6 ל–100,000 נשים, ובקרב לא יהודיות: 5–4 ל–100,000. עקב היארעות נמוכה זו קיימת מחלוקת האם יש בכלל צורך במדינת ישראל בתוכנית סקר לאומית (31,30). אחוז התמותה מסצ"ר הוא 45%. המצדדים בביצוע תוכנית סקר טוענים שלמרות שלא נצפתה עלייה בהיארעות סצ"ר עם השנים במדינת ישראל, לא חלה ירידה משמעותית בהיארעות ובתמותה מסצ"ר בשנים האחרונות (32), כמו הירידה המתמשכת במדינות מערביות שבהן מופעלות תוכניות סקר לאומיות (6,2).
זאת ועוד, לפי דיווחי הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה בישראל, הופיעה לאחרונה עלייה משמעותית בשיעור נגעים טרום סרטניים. אחוז אחד מכלל המשטחים הציטולוגיים בנשים בגילים
50–30 כוללים מצב טרום סרטני בצוואר הרחם – נתונים הדומים לשכיחות בעולם המערבי (33).
בסקר שנערך בשנת 2001 על–ידי החברה לקולפוסקופיה ופתולוגיה צווארית בארץ, נמצא כי מחצית מהנשים עם נגעים טרום סרטניים בדרגה גבוהה אובחנו מתחת לגיל 35 (32).

סקר צוואר הרחם במדינת ישראל
חוק בריאות ממלכתי בישראל קובע כי נשים בקבוצת הגיל 35–54 זכאיות לעבור בדיקת פאפ אחת לשלוש שנים.
מספר נתונים תומכים בביצוע סקר שגרתי תלת–שנתי במדינת ישראל, והמלצה זו נותרה על כנה גם בנייר העמדה. ראשית, מחקרים רבים מצביעים על הבדל שולי ביעילות של סקר שנתי לזה של סקר תלת–שנתי (23,20). שנית, השכיחות של סצ"ר בארץ נמוכה יחסית. כמו כן זיהום בנגיף הפפילומה מתפתח באופן איטי עד ממאירות (33).
לנוכח הממצאים של שכיחות גבוהה של נגעים טרום סרטניים בדרגה גבוהה מתחת לגיל 35 בישראל (32), ולאור ההנחיות של הארגונים השונים בהקשר לגיל תחילת הסקר (15–17), הומלץ בנייר העמדה להתחיל את סקר צוואר הרחם בגיל צעיר יותר במדינת ישראל, כמו גיל 25.
הסיבה להמלצה להפסיק את הסקר בגיל 60 היא כי להמשך ביצוע הסקר מעל גיל זה יש יתרון מועט, כאשר לאישה היסטוריה של משטחים חוזרים תקינים (15).

סיכום
נייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה ממליץ לבצע בדיקת סקר צוואר הרחם אחת לשלוש שנים, החל בגיל 25 ועד גיל 60. הבסיס להמלצות אלו וכן דיון במצבים שונים שבהם יש צורך לשנותן, הובאו בעבודה הנוכחית.

References
1.    נייר עמדה מס\ 7 של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה – משטח מצוואר הרחם לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם
http://www.obgyn.org.il/template3info.asp?info_id=20865
2.    Cervical Cancer. NIH Consens Statement 1996 April 1–3; 14:1–38
3.    CDC Programs In Brief – Breast and Cervical Cancer Early Detection; Aug 2004
4.    Papanicolaou GN & Traut HF. Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear. New York Commonwealth Fund 1943
5.    Kline TS. The Papanicolaou smear: a brief historical perspective and where we are today. Arch Pathol Lab Med 1997;121:205–209 
6.    Patnick J. Has Screening For Cervical Cancer Been Successful? Br J Obstet Gynaecol 1997;104:876–878
7.    Ries LAG,Eisner MP, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1973–1999. National Cancer Institute. Bethesda MD 2002
8.    Sawaya GF, Grimes DA. New Technology In Cervical Cytology Screening: A Word Of Caution. Obstet Gynecol 1999;94:307–310
9.    Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herreo R, et al. Epidemiologic Classification Of Human Papillomaviruse Types Associated With Cervical Cancer. N Engl J Med 2003;348:518–527
10.    Ho YFG, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423–428
11.    Jacobs MV, de Roda Husman AM, van de Brule AJC, Snijders PJF, Meijer CJLM, Walboomers JMM. Group–Specific Differentiation Between High– and Low–risk HPV Genotypes by General Primer Mediated PCR tow Cocktails of Oligonucleotide Probes. J Clinc Microbiol 1995;33:901–905
12.    van de Brule AJC, Pol R, FransenDaalmeijer N, Schouls LM, Meijer CJLM, Snijders PJF. GPS+16+PCRfollowed by reverse line blot analysis enables rapid and high–throughput identification of HPV genotypes. J Clinc Microbiol 2002;40:779–787
13.    Gravitt PE, Peyton CL, Apple RJ, Wheeler CM. Genotyping of 27 HPV types by using LI consensus PCR products by a single–hybridization, reverse line blot detection method. J Clinc Microbiol 1998;36:3020–3027
14.    Waxman AG. New cervical cancer screening guidelines: Do they signal the end of the annual Pap test? Journal of Lower Genital Tract Disease 2004;8:87–90
15.    Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, Moscicki AB, Smith RA, Harmon JE, et al. American Cancer Society Guidelines for early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002;52:342–362
16.    American College of Obstetricians and Gynecologists. Cervical cytology screening. ACOG Practice Bulletin No 45. Obstet Gynecol 2003;102:417–427
17.    U.S. Preventive Service Task Force. Screening for Cervical Cancer: Recommendation and Rationale. AHRQ Pub No 03–515A Jan 2003
18.    Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan B, Howell LP. Natural History of Cervical Squamous Intraepithelial Lesions: A meta–analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727–735
19.    Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinkova V. Behavior of moderate cervical dysplasia during long–term follow–up. Obstet Gynecol 1983;61:609–614
20.    Sawaya GF, Kerlikowske K, Lee NC, Gildengorin G, Washington AE. Frequency of cervical smear abnormalities within 3 years of normal cytology. Obstet Gynecol 2000;96:219–223
21.    Pearce K, Haefner HK, Sarwar S, Nolan T. Cytopathological findings on vaginal papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med 1996;335:1559–1562
22.    Sillman F, Fruchter R, Chen YS, Camilien L, Sedlis A, McTigue E. Vaginal intraepithelial neoplasia: Risk factors for persistence, recurrence, and invasion and its management. Am J Obstet Gynecol 1997;176:93–99
23.    Sawaya GF, McConnejj KJ, Kulasingam SL, Lawson HW, Kerlikowske K, Melinkow J, Lee NC, Gildengorin G, Myers ER, Washington AE. Risk of cervical cancer associated with extending the interval between cervical–cancer screenings. N Engl J Med 2003;349:1501–1509
24.    Agency for Health Care Policy and Research. Evaluation of cervical cytology. Evidence Report/ Technology Assessment No 5. Rockville (MD) AHCPR 1999 AHCPR Publication No 99–E010 Meta–analysis
25.     Nanda K, McCrory D, Myers ER, Bastian L, Hasselblad V, Hickey JD, Matchar DB. Accuracy of the Papaniclaou test in screening for and follow–up of cervical cytologic abnormalities: A systemic review. Ann Intern Med 2000;132:810–819
26.    Bernstien SJ. Sanchez–Ramos L, Ndubisi B. Liquid–based cervical cytologic smear study and conventional Papaniclaou smears: A Meta–analysis of prospective studies comparing cytologic diagnosis and sample adequacy. Am J Obstet Gynecol 2001;185:308–317
27.    Cuzck J, Szarewski A, Cubie H, Hulman G, et al. Management of women who test positive for high–risk types of HPV: the HART study. Lancet 2003;362:1871–1876
28.    Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, Wacholder S et al. Baseline cytology, HPV testing, and risk for cervical neoplasia: A 10–year Cohort Analysis. J Natl Cancer Inst 2003;95:46–52
29.    Kulasingam S, Hughes J, Kiviat N, Mao C, Weiss n, kuypers J, Koutsky L. Evaluation of HPV testing in primary screening for cervical abnormalities. JAMA 2002;288:1749–1757
30.    Menczer J. The case against cytological mass screening for cervical cancer in Israel. Harefuah 1992;122:802–804
31.    Bornstein J, Abramovici H. Significance of mass screening for early detection of cervical cancer in Israel. Harefuah 1992;122:776–780
32.    Siegler E, Zarfati D, Sjechter E, Bar–Am A, Mushonoy R, Bornstein J. Large Loop Excision of the transformation zone in Israel–2001. Harefuah 2004;143:330–334
33.    Sadan O, Schejter E, Ginath S, Bachar R, Boas M, Menczer J, Glezerman M. Premalignant lesions of the uterine cervix in a large cohort of Israeli Jewish women. Arch Gynecol Obstet 2004;269:188–191 


LeftSide