סרטן הכליה - עדכון

סרטן הכליה - עדכון
פרופ' דב פודה מנהל המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי הדסה והאוניברסיטה העברית, ירושלים


סרטן הכליה מסוג Renal-Cell Carcinoma הוא כ-3% מהגידולים הממאירים. כ-40% מהחולים במחלה מתים בעקבות התפשטות גרורות. יש עלייה מתמדת בשכיחות הופעת סרטן הכליה, ולמרות הגילוי המוקדם של גידולים קטנים יותר, גם התמותה מהמחלה עלתה בשני העשורים האחרונים.
כ-98% ממקרי סרטן הכליה הם ספורדיים וקשורים לעתים בגורמי סיכון, כמו עישון והשמנה. רק 2% קשורים בתסמונות תורשתיות, כמו: von Hippel-Lindau Disease, Birt-Hogg-Dube  Syndrome, Hereditary Leiomyomatosis and Renal-Cell Cancer Syndrome, Hereditary Papillary Renal-Cell Carcinoma ואחרים.
בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת התהליכים המולקולריים הקשורים בהתפתחות הסוגים השונים של סרטן הכליה (1):

Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma מהווה כ-80%-70% ממקרי סרטן הכליה. במשפחות עם von Hippel-Lindau Disease מופיעים גידולי הכליה בגיל צעיר יותר ולעתים גידולים מרובים, בשתי הכליות. ב-60% מהגידולים הספורדיים מסוג זה נמצא מוטציות בגן VHL אשר גורמות להצטברות ריכוז גבוה של Hypoxia-Inducible Factor α ושל גורמי גדילה המאיצים צמיחת גידולים כמו Transforming Growth Factor α, Vascular Endothelial Growth Factor ועוד.

Papillary Renal-Cell Carcinoma הוא כ-15%-10% מגידולי הכליה הממאירים. צורה זאת שכיחה פי 5 בגברים, שכיחה בכליות שאינן מתפקדות ((End-Stage Renal Disease, ברוב המקרים אינה שולחת גרורות, ולכן התמותה מגידול זה פחותה מ-10% בתוך 5 שנים. מוכרות שתי צורות היסטולוגיות:

Type 1 - גידולים פפילריים הבנויים מתאים קטנים בעלי ציטופלזמה בהירה, גרעינים אובליים קטנים ללא גרעינונים ברורים.

Type 2 - מבנים פפילריים רבי שכבות המורכבים מתאים גדולים עם ציטופלזמה אאוזינופילית, גרעינים עגולים גדולים וגרעינונים בולטים. גידולים אלה מגוונים יותר ובעלי פרוגנוזה רעה יותר.
רוב הגידולים הפפילריים הם ספורדיים. מיעוטם קשורים במחלות תורשתיות:

Hereditary Papillary Renal Carcinoma היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית הגורמת לגידולים פפילריים מרובים מסוג 1. הגן האחראי להופעת הגידולים נמצא על כרומוזום 7 ומבטא את האונקוגן MET שמייצר חלבון המשמש כתירוזין קינאז של רצפטור לגורמי גדילה.

Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cancer Syndrome היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית הגורמת להופעת ליאו-מיומות מתחת לעור וברחם וכן גידולי כליה פפילריים, בודדים בדרך כלל, מהסוג ההיסטולוגי 2. זה לרוב גידול אגרסיבי ששולח גרורות בשלב מוקדם. הגן הפגוע במחלה זו הוא FH המקודד את האנזים Fumarate Hydratase.

Chromophobe Carcinoma מהווה כ-4% מגידולי הכליה. מקורו בתאי האפיתל של החלק הקורטיקלי של הצינורות המאספים (Collecting Ducts). שמו של הגידול נובע מצביעה חלשה של הציטופלסמה שנראית לרוב בעלת מבנה רטיקולרי כמעט שקוף. עם זאת, אופייני שגידולים אלה נצבעים על ידי Colloidal Iron בשל תכולת מוקופוליסכרידים. בבדיקה אלקטרון-מיקרוסקופית ניתן לזהות ריבוי מיקרו-וסיקולות אופייניות. ברוב המקרים גידולים אלה לא שולחים גרורות גם כאשר הגיעו לממדים גדולים. עם זאת תוארו גם סוגים של הגידול הנצבעים צביעה אאוזינופילית ואף בעלי מראה סרקומטואידי שלהם התנהגות הרבה יותר אלימה.
גידולים אלה מופיעים ב-15% מחולי מחלה תורשתית נדירה:
Birt-Hogg-Dube Syndrome. הגן BDH הנחשב כגן מדכא גידולים מקודד את החלבון פוליקולין. פגיעה בגן זה כרוכה בהופעת גידולי כליה מרובים.

Collecting Duct Carcinoma, שאת נדירה, פחות מ-1% מגידולי הכליה, היא שאת אלימה המתגלה לרוב בשלב מתקדם ונושאת פרוגנוזה רעה. אחת הצורות שלה: Medullary Carcinoma תוארה בעיקר באמריקאים אפריקנים החולים או נושאים את הגן של אנמיה חרמשית. גם צורה זו מדרגת ממאירות גבוהה, מתגלה בשלב מתקדם ורוב הלוקים בה מתים בתוך שנה.


בדיקות לפני טיפול

רוב גידולי הכליה מתגלים היום במהלך בדיקת אולטרה-סאונד או טומוגרפיה ממוחשבת של הבטן שנעשים בעקבות תסמינים שאינם קשורים לגידול בכליה, במעקב אחר מחלות אחרות ובמסגרת בירור יתר לחץ דם או ממצא של דם בשתן. הגידולים קטנים יותר מאלה שהתגלו בעבר ולרוב מוגבלים לכליה. רוב הגושים המוצקים בכליה הם גידולים ממאירים שמקורם בתאי האפיתל הטובולרי: Renal-Cell Carcinoma. באבחנה מבדלת קיימים גידולים ממאירים של האורותל המכסה את המערכת המאספת, וסרקומות. נפרובלסטומה היא הגידול השכיח ביותר בילדים וב-80% מהמקרים מתגלה לפני גיל 5.
כ-20%-15% מהגידולים המתגלים כיום בבדיקות הדמיה, לרוב באורח מקרי, הם גידולים שפירים כמו אדנומה קורטיקלית, אונקוציטומה ואנגיומיוליפומה של הכליה. בדרך כלל לא ניתן להבדיל בבדיקות הדמיה בין גידול ממאיר לשפיר. את האנגיומיוליפומה ניתן לאבחן על ידי זיהוי רקמת השומן שבגידול בעזרת בדיקת האולטרה-סאונד או הטומוגרפיה הממוחשבת.
ציסטות פשוטות של הכליה, ללא תלות בגודלן או במספרן, אינן תהליך גידולי ואינן דורשות טיפול או מעקב. קשה לעתים להבדיל דימום בתוך ציסטה פשוטה (Hemorrhagic Cyst) או הצטברות חומר חלבוני בציסטה (Hyper-Dense Cyst), מגוש גידולי. במקרים אלה ניתן להיעזר בבדיקת תהודה מגנטית (MRI) או ב-PET-CT. לעתים נמצא גוש ציסטי המכיל מחיצות, הסתיידויות או קטעי רקמה בתוכו. גוש כזה יכונה ציסטה מורכבת והוא חשוד להיות ציסטאדנוקרצינומה. Bosniak (2) תיאר 4 קטגוריות של ציסטות מורכבות:

בקטגוריה -1 ציסטות עם דופן דקה וחלקה ובהן תוכן נוזלי הומוגני.
בקטגוריה -2 ציסטות עם מחיצה דקה אחת או שתיים בתוכן, ותוכנן נוזלי בצפיפות של מים או ציסטה בעלת תוכן צפוף ממים אך ללא האדרה לאחר הזרקת חומר ניגוד (Hyper-Dense Cyst). קטגוריות אלה לא חשודות כגידולים ואין צורך בבדיקות נוספות.
קטגוריה 3 כוללת ציסטות בעלות דופן עבה ולא סדירה, ציסטות עם מספר חללים שביניהם מחיצות עבות, עם או בלי הסתיידויות גסות. גושים כאלה מומלץ לכרות, אך לעתים קרובות אלה תהליכים שפירים.
בקטגוריה 4 גושים ציסטיים עם חללים רבים ומחיצות עבות לא סדירות העוברות האדרה וציסטות עם קטעי רקמה בתוכן. גושים כאלה יש לכרות בגלל הסיכוי הגבוה לציסטאדנוקרצינומה.
לאחר בדיקת הגודל והמיקום של הגוש בכליה, דרושה טומוגרפיה ממוחשבת של החזה והבטן גם כדי לקבוע את שלב המחלה: אם יש חדירה של הגידול מעבר לגבולות הכליה, לווריד הכליה או לתוך הווריד הנבוב, אם יש גרורות בקשרי הלימפה בשער הכליה, לאורך הוותין או הווריד הנבוב ואף לקשריות לימפה במיצר, אם יש גרורות בריאות, בכבד או בעצמות.
ביופסיות מחט מגוש כלייתי נעשות לעתים רחוקות. שנים רבות נמנענו מביופסיות מחשש לפיזור תאי גידול לאורך מסלול המחט. היו מחקרים שהראו אי התאמה בין הממצאים בביופסיות לבדיקה הפתולוגית של הכליה שהוסרה בניתוח בכמחצית המקרים. בעבר, כאשר הגידולים התגלו כגושים גדולים, ובדרך כלל ממאירים, הטיפול היה כריתה רדיקלית, ולא היה צורך בביופסיות. כיום, כאשר רוב הגידולים מתגלים כגושים קטנים, עד 20% מהם שפירים, ראוי לעתים לקבל ביופסיות מחט מהגוש לפני החלטה על טיפול. מחקרים חדשים הראו כי נטילת ביופסיות מחט אינה כרוכה בפיזור הגידול, וכאשר הביופסיות מכוונות על ידי טומוגרפיה, האבחנה הפתולוגית מדויקת יותר.


ניתוחים לכריתת גידולי כליה - כריתה רדיקלית של הכליה

בהיעדר טיפולים יעילים אחרים, הסרת הגידול בניתוח הוא הטיפול הראשון ברוב המקרים.
Robson קבע את הכללים לכריתה רדיקלית של הכליה ב-1963. באותם ימים רוב גידולי הכליה התגלו כגושים גדולים שפרצו את גבולות הכליה ואף חדרו לאדרנל. לפיכך, הניתוח כלל כריתה של הכליה, בלוטת האדרנל שמעליה עם השומן סביב הכליה והפציה ע"ש ג\רוטה שעוטפת אותם. כ-5% מגידולי הכליה צמחו לתוך וריד הכליה וחלקם חדרו אף לתוך הווריד הנבוב. במקרים אלה היה צורך לקשור ולחלק את עורק הכליה ואת השופכן, להפריד את הכליה סביב הפציה ע"ש ג\רוטה, לבודד את וריד הכליה לכל אורכו ואז לפתוח את הווריד הנבוב ולהוציא מתוכו את הגידול עם הכליה. ניתוח כזה הניב תוצאות דומות לתוצאות הכריתה של גידולים שלא פרצו מעבר לגבולות הכליה.
במקרים שבהם הגידול צמח בתוך הווריד הנבוב מעל לפתחי הכניסה של ורידי הכבד ואף לתוך העלייה הימנית של הלב, הוצאת הגידול מחייבת שיתוף פעולה עם מנתחי לב. לאחר חלוקת עורק הכליה והפרדת הכליה מהרקמות סביבה, נעשית פתיחת החזה, החולה מחובר למכונת לב ריאה ובעזרתה מקררים את גוף החולה ל-18 מעלות כדי לשמור על רקמות הלב והמוח. פעילות הלב נפסקת, עוצרים את זרימת הדם במכונת
הלב-ריאה, ואז ניתן לפתוח את העלייה הימנית ואת הווריד הנבוב ככל שנדרש, ולהוציא מתוכו את הגידול ללא איבוד דם. עם זאת, גם כאשר הניתוח מסתיים בהצלחה, הסכנה של הישנות המחלה והופעת גרורות גדולה, והסיכוי להישרדות החולים יותר משנה קטן.
מנתחים אחדים הראו שכריתה של קשריות הלימפה לאורך הוותין והווריד הנבוב כחלק מהכריתה הרדיקלית של הכליה, גם כאשר אין עדות רנטגנית לגרורות, הורידה את הסיכון להישנות המחלה, ושיפרו את הישרדות החולים בהשוואה לניתוחים שבהם לא נכרתו קשרי הלימפה. מחקרים אחרים לא אימתו תוצאות אלה, ולכן רוב המנתחים לא מקפידים על הסרת קשריות הלימפה.
השימוש הנרחב בבדיקת האולטרה-סאונד ובטומוגרפיה הממוחשבת הביא לגילוי גידולים קטנים יותר. עם הזמן התברר שלא בכל המקרים יש צורך בניתוח רדיקלי. כאשר הגידול נמצא במרכז הכליה או בקוטב התחתון, אין צורך בכריתת האדרנל.
לאחר הניתוח לא נהוג להציע טיפולים נוספים, כל עוד אין עדות למחלה גרורתית. למרות ניסויים קליניים שבדקו טיפולים שונים לאחר הניתוח, עד כה לא נמצא טיפול אדג\וונטי יעיל שישפר את תוצאות הטיפול הניתוחי.


כריתה חלקית של הכליה

במשך השנים הצטבר ניסיון בכריתה של גידולי כליה בחולים שלהם כליה יחידה או כאשר תפקוד הכליות לקוי. במקרים כאלה נעשתה כריתה חלקית של הכליה: הוצאת הגוש תוך שימור מרבי של הכליה, כדי למנוע אי ספיקת כליות. כאשר הגידול צומח בהיקף הכליה, ולא חודר לתוך הסינוס הכלייתי, רחוק מהמערכת המאספת ומכלי הדם הגדולים, ניתן לכרות את הגידול עם שוליים של רקמת כליה תקינה סביב, כמעט ללא סיבוכים. כאשר הגידולים שנכרתו קטנים מ-4 ס"מ, הסכנה להישנות מקומית כ-3% והתפתחות גרורות נדירה. גם אם תהיה הישנות מקומית בכליה, ניתן לכרות את הכליה וסיכויי הריפוי בשנים יישמרו. בשנים האחרונות הניתוח לכריתה חלקית של הכליה נעשה גם כאשר הכליה האחרת תקינה, גם כאשר הגידול גדול מ-4 ס"מ ולעתים גם כאשר הגידול מצוי במרכז הכליה. הכלל המנחה אם לבחור בכריתה רדיקלית או בניתוח משמר כליה הוא הוצאה שלמה של הגידול עם שוליים תקינים. הסיכוי לריפוי ושיעור הישרדות החולים לאחר ניתוח לכריתה חלקית של הכליה לא נופלים מתוצאות כריתה רדיקלית של גידולים בגודל דומה, אם מקפידים על כריתה של הגידול עם שוליים של רקמה תקינה סביבו.


ניתוחים בגישה לפרוסקופית

שנים רבות נעשו כל ניתוחי הכליה בגישה פתוחה, בחתך מותני או בחתך בטני. בעשור האחרון אימצו האורולוגים את הגישה הלפרוסקופית לכריתה רדיקלית של הכליה. כמו בניתוחים הפתוחים גם בטכניקה הלפרוסקופית ניתן לכרות את הכליה בגישה רטרופריטונאלית או דרך חלל הצפק. התברר שמהבחינה האונקולוגית, תוצאות הניתוחים הלפרוסקופיים טובים כמו של הניתוחים הפתוחים. החשש מפיזור תאי גידול בחלל הבטן או בחתך הניתוחי לא התאמת. יתרונות הגישה הלפרוסקופית הם: החתך הניתוחי הדרוש להוצאת הכליה קטן, הכאבים בעקבות הניתוח קלים יותר, ומשך האשפוז קצר יותר. עם הזמן נעשו בגישה הלפרוסקופית גם ניתוחים לכריתה חלקית של
הכליה (3). כריתה חלקית כרוכה לעתים בדימום רב מרקמת הכליה, ולכן נהוג לסגור את העורק הראשי ואת וריד הכליה עד לתפירת כלי הדם במיטת הגידול. מאחר שסגירה ממושכת של עורק הכליה עלול לגרום נזק איסכמי, מקובל בניתוחים הפתוחים לקרר את הכליה מיד לאחר סגירת העורק ולפני כריתת הגידול, כדי לשמור על תפקוד הכליה. בגישה הלפרוסקופית לא נמצאה עדיין דרך יעילה לקרר את הכליה, ולכן קיים חשש מנזק איסכמי. גם התפירה של כלי הדם והמערכת המאספת קשה יותר בטכניקה הלפרוסקופית. מסיבות אלה נעשים הניתוחים לכריתה חלקית של הכליה בגישה הלפרוסקופית בעיקר לגידולים קטנים, בהיקף הכליה, על ידי מנתחים מנוסים.


טיפולים מקומיים ללא כריתה

ההתפתחות הטכנולוגית הביאה אמצעים פיזיקליים חדשים של הרס גידולי כליה ללא כריתת הגידול (5,4). בהדרכת טומוגרפיה ממוחשבת ניתן לקבל ביופסיית מחט מהגוש ובהמשך לכוון לתוכו בדיקור ישיר דרך העור, מתמר דק אשר יחמם את הגידול לטמפרטורות גבוהות בעזרת גלי מיקרו (Radiofrequency), או יקפיא את הגידול (Cryoablation). טמפרטורות קיצוניות אלה הורסות את תאי הגידול. מסיבות טכניות, טיפולים אלה מתאימים בעיקר לגידולים קטנים מ-3 ס"מ. ניתן לבצע הקפאה של גוש כלייתי גם לאחר חשיפת הכליה בגישה לפרוסקופית. בדרך זו ניתן לדייק יותר בהכוונת המתמרים לתוך הגוש, תחת ראייה, כאשר הגוש חשוף. בעקבות הטיפול הגידול יעבור נמק. גם אם לא ייעלם בבדיקות הדמיה, ניתן לראות בטומוגרפיה עם חומר ניגוד שאין האדרה בגידול, כלומר אין זרימת דם בתוכו. מספר מחקרים הראו, בביופסיות חוזרות מהגוש, שרוב הגידולים עוברים נמק בעקבות הטיפול. הצלחת טיפולים אלה במעקב מרבי של 5 שנים היא בין 80% ל-100%. כאשר הטיפול נעשה בדיקור ישיר דרך העור, אין צורך בהרדמה כללית במטופלים עם סיכון גבוה להרדמה. שיטה נוספת, לא חודרנית, שנבדקת עדיין בניסויים קליניים, היא חימום של גידולי כליה לטמפרטורה שבין 70 ל-80 מעלות, בעזרת אולטרה-סאונד מרוכז המכוון מחוץ לגוף
(High Intensity Focused Ultrasound).


מעקב בלבד

כאשר מתגלה גידול כלייתי קטן מ-4 ס"מ, בחולים שתוחלת חייהם קצרה, מפאת גילם או בשל מחלות אחרות, ניתן לעתים להסתפק במעקב בלבד. חוקרים אחדים הראו שרק שליש מהגידולים גדל באורח משמעותי במהלך תקופת מעקב של כ-3 שנים. יתר הגידולים לא משנים את גודלם או גדלים בקצב איטי מאוד. עדות לפיזור גרורות במהלך המעקב הייתה ב-1%-0% מהמקרים (7,6).


כריתת הכליה בחולים עם גרורות של סרטן הכליה

הישרדות חולים עם סרטן גרורתי של הכליה שונה מאוד במקרים שונים. עם זאת לא נהוג לכרות את הכליה עם הגידול אלא במצבים הבאים:
1. כאשר יש גרורה יחידה. כריתת הכליה והגרורה מאפשרים
הישרדות משמעותית של החולים גם ללא טיפולים תרופתיים.
2. כאשר הגידול הראשוני גורם סימפטומים קשים, כמו דימום או
תסמינים פרה-נאופלסטיים.
3. כחלק מטיפול תרופתי סיסטמי, לדוגמה: כריתת הכליה וטיפול
באינטרפרון אלפא האריך את הישרדות החולים ב-10-3 חודשים בהשוואה לטיפול באינטרפרון בלבד (8).


טיפולים תרופתיים בסרטן כליה גרורתי

כימותרפיה אינה יעילה נגד סרטן הכליה, כנראה בשל ביטוי Multidrug Resistence Transporter בתאי הטובולי הפרוקסימליים שמהם צומחים הגידולים הפפילריים ו-Clear-Cell Carcinoma. תגובה נצפתה רק בכ-5% מהמטופלים.
אימונותרפיה בעזרת אינטרפרון אלפא או אינטרלוקין 2 משמשים שנים רבות לטיפול בסרטן גרורתי של הכליה, אך התוצאות דלות (9). כ-14% מהחולים המטופלים באינטרפרון מגיבים בנסיגה חלקית של הגרורות. משך התגובה הממוצע כ-6 חודשים, ורק לעתים נדירות עולה על שנתיים. טיפול בריכוז גבוה של אינטרלוקין 2 הוא הטיפול היחידי שהותר לשימוש על ידי רשות המזון והתרופות בארה"ב. תגובה חלקית נצפתה ב-20% מהמטופלים, למשך 54 חודשים בממוצע. ברוב המקרים הגרורות שנסוגו היו רק גרורות ריאתיות. בכ-4% מהחולים דווח על נסיגה שלמה של גרורות. תופעות הלוואי של הטיפול קשות ורק חולים ברמה תפקודית גבוהה הם מועמדים טובים לטיפול בריכוז גבוה של 2-IL.
מספר תרופות המכוונות נגד גורמי אנגיוגנזיס,VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor) וגורמי פרוליפרציה כמו
α-TGF הוכיחו במחקרים קליניים מבוקרים יעילות מסוימת בטיפול בסרטן גרורתי של הכליה:
1. Temsirolimus- מעכב של mTOR.
Bevacizumab .2 (Avastin) - נוגדן חד-שבטי רקומביננטי נגד VEGF.
3. Sunitinib (Sutent) - תרופה הניתנת דרך הפה ומעכבת
פעילות תירוזין קינאז ברצפטורים של VEGF ו-PDGF. בהשוואה לאינטרפרון נצפה שיפור בהישרדות החולים מ-5 חודשים
ל-11 חודשים בממוצע (10).
4. Sorafenib (Nexavar) - גם היא תרופה הניתנת דרך הפה.
היא פועלת נגד אנגיוגנזיס ופרוליפרציה של תאים דרך עיכוב קינאזות. במחקר פרוספקטיבי נצפה שיפור בהישרדות החולים ב-3 חודשים בהשוואה לחולים שטופלו באינבו (11).
שתי התרופות האחרונות אושרו לשימוש על ידי רשויות הבריאות באירופה ובארה"ב בחולים עם סרטן הכליה.


                                                                                                                                 References

1. Cohen HT, McGovern FJ. Renal cell carcinoma. N England J Med 2005;353:2477-2490
2. Bosniak MA. The use of the Bosniak classification system for renal cysts and cystic tumors. J Urol 1997;157:1852-1853
3. Gill IS, Kavoussi LR, Lane BR, et al. Comperison of 1800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol. 2007;178:41-46
4. Park S, Cadeddu JA. Outcomes of radiofrequency ablation for kidney cancer. Cancer Control 2007;14:205-210
5. Stein RJ, Kaouk JH. Renal cryosurgery: a detailed review including a 5-year follow-up. BJU int 2007;99:1265-1270
6. Volpe A, Panzarella T, Rendon RA, et al. The natural history of incidentally detected small renal masses. Cancer 2004;100:738-745
7. Chawala SN, Crispen PL, Hanlon AL, et al. The natural history of observed enhancing renal masses: Meta-analysis and review of the world literature. J Urol 2006;175:425-431
8. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171:1071-1076
9. McDermott DF, Rini BI. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma. BJU int 2007;99:1282-1288
10. MotzerRJ, Huston TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115-124
11. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J med 2007;356:125-134

 



LeftSide