|
|
הדבקה במחלת יעקוב-קרויצפלד באמצעות עירוי דם: האם קיימת סכנה מהן דרכי ההתמודדות?
|
הדבקה במחלת יעקוב-קרויצפלד באמצעות עירוי דם: האם קיימת סכנה מהן דרכי ההתמודדות?
|
|
ד"ר שמואל אפל
המחלקה הנוירולוגית, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר
|
|
|
|
|
מחלות הפריונים הם קבוצת מחלות נוירודגנרטיביות ייחודיות שבהן הפתוגן אינו נושא מטען גנטי של חומצות גרעין אלא הוא חלבון בלבד, חלבון הפריון (Prion Protein - PrP) המקודד על ידי הגן PRNP שנמצא על הזרוע הקצרה של כרומוזום 20 (1). חלבון זה הוא גליקופרוטאין שתפקידו הפזיולוגי אינו ידוע. החלבון עובר תהליך של שינוי קונפורמציה שבו הצורה הפתולוגית של החלבון, PrP sc, משרה שינוי מבני על החלבון התקין, PrP c, והופכת אותו לבעל מבנה פתולוגי היכול להדביק חלבונים בריאים
אחרים (2). האיזופורם, PrP sc, עמיד יותר לפירוק על ידי פרוטאזות, וקצב פינויו מהתא איטי יותר, ולכן הוא שוקע בתאים שונים כגון לימפוציטים, פיברובלסטים ובתאי העצבים, וגורם למחלה שביטויה העיקרי הוא פגיעה נרחבת במערכת העצבים המרכזית (3).
מחלת הפריונים הנפוצה ביותר באדם היא מחלת יעקוב-קרויצפלד (Creutzfeldt-Jakob Disease - CJD). המחלה מופיעה לרוב בגילים 75-50 שנה. ביטוייה הראשוניים אינם ספציפיים וכוללים שינויים התנהגותיים, רגזנות, הפרעות שינה, כאבי ראש וירידה במשקל. בהמשך מתפתחים חסרים נוירולוגיים
נרחבים - ירידה קוגניטיבית עד דמנציה קשה, הפרעות פסיכיאטריות, פגיעה צרברלית, פגיעה פירמידלית
ואקסטרה-פירמידלית והפרעות ראייה על רקע אטרופיה של עצבי הראייה ועיוורון קורטיקלי. כאשר המחלה מתקדמת, מופיעה שקיעה במצב ההכרה ומוות. מיוקלונוס הוא סימפטום נפוץ במחלה (90%) ויכול להופיע בכל שלב של המחלה, ואולם הוא אינו פתוגנומוני למחלה. מהלך המחלה הוא לרוב מהיר עם תוחלת חיים של כחצי שנה מהתבטאות המחלה (4).
קיימים מספר אופנים של התבטאות המחלה:
Sporadic CJD (sCJD) - צורה זו היא השכיחה ביותר בעולם (80% מהחולים) ושכיחות המחלה כ-1 למיליון באוכלוסייה הכללית. בצורה זו של המחלה עובר החלבון בצורה ספונטנית ומקרית שינוי למבנה הפתולוגי ומתחיל את שרשרת השראת המחלה.
Familial CJD (fCJD) - כ-20%-10% מהחולים בעולם. ידועות מספר אוכלוסיות עם ריבוי מקרי מחלה על רקע מוטציה גנטית. בארץ ידועה שכיחות יתר של המחלה בקרב יהודים יוצאי לוב (5). בחולים אלו החלבון ה-PrP s הוא מוטנטי ונוטה לעבור למבנה הפתולוגי. צורת ההורשה היא אוטוזומלית דומיננטית וחדירות המחלה גבוהה.
Infective CJD (iCJD) - תוארו בספרות מקרים של תחלואה ב-CJD כתוצאה מהדבקה במסגרת ניתוחי מוח בכלים מזוהמים בפריונים, שימוש בשתלים מזוהמים ממקור אנושי, כגון השתלת קרנית ומתלה דורה וכן לאחר הזרקת תכשירים הורמונליים שמוצו ממקור אנושי מזוהם, כגון הורמוני גדילה. פרק הזמן מההדבקה ועד להתפרצות המחלה במקרים אלו היה מספר שנים (6).
תת-סוג של הצורה המידבקת של המחלה היא (vCJD) Variant CJD. ריבוי מקרים של המחלה בבריטניה בקרב צעירים העלה את החשד כי נדבקו במחלה עקב אכילת בשר בקר הנגוע במחלת הפריונים Bovine Spongiform Encephalopathy) BSE).
הדבקה באמצעות עירויי דם
ידוע, כאמור לעיל, כי נוסף על שקיעה של הפריון בתאי מערכת העצבים המרכזית, קיימת נוכחות של הפריון גם ברקמות פריפריות שונות כגון פיברובלסטים ושרירים, וכן נמצא ריכוז של הפריון ברקמות לימפטיות כגון טחול, שקדים ובלוטות
לימפה (7). בבדיקה היסטופתולוגית של תוספתן שנכרת מנשא של המחלה, הודגמה צביעה חזקה לפריונים של הרקמה הלמפטית העשירה של התוספתן (8). ממצאים אלו הביאו את החוקרים להנחה כי התפשטות המחלה במקרים של הדבקה ממזון נגוע (vCJD) מתווכת על ידי הרקמה הלימפטית העשירה של מערכת העיכול. מסלול ההדבקה של הפריון מהמעי אל מערכת העצבים המרכזית וכן זהות תאי מערכת החיסון הנושאים אותו עדיין אינם ברורה (תאי B, Follicular Dendritic Cells או מקרופגים) ואולם ההנחה היא שהחלבון הפתוגני נספג במעי ונבלע על ידי תאי מערכת החיסון. תאים אלו או תאי חיסון אחרים העוברים עמם אינטראקציה, נושאים את הפריון, משתחררים אל הדם הפריפרי, ובאמצעות מחזור הדם מגיעים אל מערכת העצבים המרכזית שם מתרבה הפריון וגורם למחלה (9). הסבר זה של מנגנון התפשטות המחלה מעלה חשש כי מנת דם הנלקחת מנשא של המחלה ומכילה לויקוציטים נושאי מחלה, יכולה להדביק את מקבל התרומה במחלת יעקוב-קרויצפלד.
לנוכח ההיסטוריה של הדבקות ב-HIV ובנגיפי ההפטיטיס B ו-C באמצעות עירויי דם, אפשרות ההדבקות ב-CJD הטרידה מאוד את מערכות הבריאות, מאחר שמדובר במחלה חשוכת מרפא עם תחלואה קשה ביותר ותמותה ודאית, זמן אינקובציה ארוך המאפשר לחולה לתרום מספר רב של מנות דם נגועות בטרם תתגלה המחלה וכן מאחר שעד היום לא פותחה שיטה יעילה היכולה לאתר מנת דם נגועה בפריון. במצב כזה הסכנה להדבקה בעירויי דם היא חמורה במיוחד.
בספרות התפרסמו מספר סיפורי מקרה אנקדוטליים שבהם התפרצה המחלה בחולים שקיבלו בעברם עירויי דם, ואולם בתיאורי מקרה אלו לא הוכח כי הדם שקיבלו היה נגוע בפריון או שמקור התרומה היה בחולה CJD (01,11). מספר עבודות שסקרו את הנתונים של מאגרי תרומות הדם בבריטניה ובארה"ב ועקבו אחרי חולים שקיבלו תרומות דם מתורמים שחלו ב-CJD לא מצאו אף מקרה של הדבקה על ידי עירוי דם (13,12). ההנחה המקובלת הייתה כי כמות הפריון הנמצאת בדם הפריפרי קטנה מכדי להיות אינוקולום בעל פוטנציאל מידבק ועל כן הניחו כי הדבקה תתאפשר רק על ידי רקמת CNS נגועה המכילה ריכוז גבוה של פריון, כגון בהשתלת קרומי מוח נגועים או הדבקה באמצעות מכשור רפואי מזוהם במהלך ניתוח נוירוכירורגי (14).
העדות הראשונה להדבקה באמצעות תרומת דם פורסמה בשנת 2004 במאמר שהופיע בכתב העת Lancet (15). בעבודה זו של יחידת הסקר הלאומי ל-CJD בבריטניה (NCJDSU UK-National CJD Surveillance Unit) אותרו כל חולי vCJD בבריטניה
משנת 1980. רשימת החולים הועברה לידי שירותי הדם הלאומיים בבריטניה (UK Blood Services -UKBS) שסקרו את כל מאגרי הנתונים של תרומות הדם בבריטניה ואיתרו את כל מנות הדם שנתרמו על ידי חולים אלו. בשלב הבא אותרו מקבלי התרומות ופרטיהם הוצלבו בחזרה עם רשימת חולי vCJD של ה-NCJDSU כדי למצוא מי מבין מקבלי תרומות הדם לקה ב-vCJD. נוסף על כך, נעשתה גם הצלבה של נתוני מקבלי הדם עם רישומי התמותה במאגרי המידע של הלשכה הלאומית לסטטיסטיקה בבריטניה כדי לאתר מבין מקבלי התרומות הנגועות נפטרים שסיבת מותם הייתה vCJD. בבדיקות אלו נמצא חולה שבשל דימום במהלך ניתוח קבל תרומת דם מאדם ש-3.5 שנים לאחר מכן נפטר מ-.vCJD מקבל התרומה הנגועה פיתח קליניקה אופיינית
ל-CJD (דמנציה וסימנים אקסטרה-פירמידליים) שש שנים לאחר קבלת הדם ובניתוח לאחר המוות נמצאו במוחו שינויים פתולוגים האופייניים למחלת יעקוב-קרויצפלד. עבודה זו גם עקבה אחרי 17 אנשים שקיבלו תרומות דם חשודות כנגועות ב-vCJD. אחת מהמשתתפות במעקב שלא פיתחה כל ביטוי של חסר נוירולוגי נפטרה מאוחר יותר מקרע של אנוריזמה באאורטה הבטנית. בניתוח שלאחר המוות נמצא פריון בטחול ובבלוטות הלימפה הצוואריות ללא נוכחות של פריון במערכת העצבית
המרכזית (15). לאחרונה פורסמו עוד שני מקרים שבהם הוכחה הדבקה ב-vCJD באמצעות עירוי דם (17,16). בעקבות דיווחים אלו אסרו רשויות הבריאות בבריטניה מתן דם מתורמים שחיו בבריטניה משנת 1980 אז התפרצה מחלת ה-BSE בבקר (מחלת הפרה המשוגעת) וכן נאלצו שירותי הבריאות להשתמש במוצרי דם שונים שיובאו מארה"ב שם שכיחות מחלת ה-vCJD נמוכה (עד כה דווח על חולה אחד בארה"ב) (18).
מאחר ש-vCJD שכיחה בשלב זה רק במערב אירופה (בריטניה וצרפת) וגם שם המחלה נמצאת במגמת ירידה, השאלה החשובה יותר היא אם הצורות השכיחות יותר של המחלה, קרי sCJD ו-fCJD, מידבקות בעירויי דם. בעבודה משלימה של יחידת הסקר הלאומי ל-CJD בבריטניה ושירותי הדם הלאומיים שנעשתה במתודולוגיה דומה, לא נמצאה עדות לכך שהצורות הספוראדית או המשפחתית מידבקות (19). חוקרים אחרים שעסקו בסוגיה זו הגיעו למסקנה דומה (20). ההסבר הלשוני באינפקטיביות של צורות המחלה השונות נובע מכך ש-vCJD מתחילה מהפריפריה, ממערכת העיכול, ומערבת את מערכת העצבים המרכזית רק בהמשך המחלה. בתת-סוג זה קיים ריכוז גבוה של פריון בדם לעומת הצורות הספוראדית והמשפחתית שבהן התהליך הפתופזיולוגי של שינוי קונפורמציית החלבון PRP מתחיל במערכת העצבים המרכזית ונוכחות הפריון בפריפריה בצורות המחלה הללו נמוכה ואינה יכולה להדביק. למרות זאת, מקובל כיום לנקוט אמצעי זהירות ולא לקבל תרומות דם מחולי sCJD וכן מחולי fCJD או מקרוביהם.
דרכים אפשריות להתמודדות
א. בדיקת סקר של מנות הדם - הדרך הדפיניטיבית להתמודדות עם האתגר הוא פיתוח בדיקת סקר שתאתר מוצרי דם נגועים בפריון (בדומה לבדיקות לנוכחות HIV או נגיפי דלקת הכבד שעוברים מוצרי הדם כיום). הדרישות העיקריות מבדיקה שכזו הן רגישות גבוהה ועלות סבירה שתאפשר בדיקה של כל מוצרי הדם המיועדים לשימוש. עד היום פותחו טכניקות מעבדתיות שונות לאיתור החלבון הנגוע (21) או מרקרים אחרים המעידים על מנה נגועה (22), ואולם בדיקות אלו עדיין אינן ישימות לשימוש קליני בקנה מידה נרחב.
מאחר שבדיקת סקר אינה בנמצא עדיין, הדרך להתמודדות עם הבעיה היא הקטנת הסיכון בדרכים שונות. החיסרון בדרך זו היא שהסיכון להדבקה מופחת אך עדיין קיים. בעיה נוספת היא שגם הקטנת הסיכון באמצעים שונים כרוכה בעלויות גבוהות או מגבילה את השימוש במנות רבות כך שנוצר חסר משמעותי במוצרי דם לשימוש.
ב. הגבלת השימוש במוצרי דם שבהם החשד לנוכחות פריון גבוהה - לא מתקבלות כמובן תרומות דם מחולי CJD לצורותיה השונות וכן מקרובי משפחה (עד דרגה שנייה). לא מתקבלות תרומות דם ממי שטופל בטיפול הורמונלי ממקור אנושי. לא מתקבלות תרומות דם ממי ששהה באנגליה מעל חצי שנה בשנים 1996-1980 או ששהה באירלנד או בפורטוגל במצטבר 10 שנים משנת 1980 (אז פרצה מחלת ה-BSE בבקר). לא מתקבלת תרומת דם ממי שקיבל עירוי החשוד כנגוע, וכן לא מתקבלות תרומות דם ממי שקיבל דם בבריטניה משנת 1980 (23).
ג. הפחתת כמות הפריון במנת הדם - הפריון הוא חלבון עמיד יחסית לתהליכים אנזימטיים וכימיים של פירוק (וזו הסיבה שהוא שוקע בתאים לעומת הצורה התקינה שמפורקת). פותחו מספר שיטות לסינון ולהשקעה של הפריון, כולל קריופרסיפיטציה, ננופילטרציה, כרומטוגרפיה
סופחת (25,24). שילוב טכניקות אלו בתהליך ייצור מוצרי הדם עשוי להקטין את הסכנה להידבקות.
ד. שימוש במנות דם מסוננות - כאמור, הדעה המקובלת כיום היאשהדבקה באמצעות תרומת דם מתווכת על ידי תאי מערכת החיסון. לנוכח זאת, הניחו החוקרים כי מנת דם מסוננת לויקוציטים תהיה פחות מידבקת, ולכן מקובל בבריטניה להשתמש במנות דם מסוננות. אולם, לא הוכח כי ניתן להוריד את רמת האינפקטיביות בצורה משמעותית בדרך זו (26).
סיכום
הסיכון להדבקה ממחלת פריונים אנושית באמצעות מנת דם היא קטנה מאוד אך קיימת. נעשים מאמצים להקטין את הסיכון להדבקה באמצעות סינון תורמים ופיתוח שיטות מעבדתיות לאיתור מנות דם נגועות.
References
1. Sparkes RS, Simon M, Cohn VH, et al. Assignment of the human and mouse prion protein genes to homologous chromosomes. Proc Nat Acad Sci 1986;83:7358-7362
2. Prusiner SB. Molecular biology of prion diseases. Science 1991;252:1515-1522
3. Goldfarb LG, Brown P. The transmissible spongiform encephalopathies: Annu Rev Med 1995;46:57-65
4. Johnson RT. Prion diseases. Lancet Neurol 2005;4:635-634
5. Hsiao K, Meiner Z, Kahana E, et al. Mutation of the prion protein in Libyan Jews with Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med 1991;18:324:1091-1097
6. Brown P, Preece M, Brandel JP, et al. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease at the millennium. Neurology 2000;24:55:1075-1081
7. Ritchie DL, Head MW, Ironside JW. Advances in the detection of prion protein in peripheral tissues of variant Creutzfeldt-Jakob disease patients using paraffin-embedded tissue blotting. Neuropathol Appl Neurobiol 2004;30:360
8. Hilton DA, Fathers E, Edwards P, et al. Prion immunoreactivity in appendix before clinical onset of variant Creutzfeldt disease. Lancet 1998;352:703-704
9. Shlomchik MJ, Radebold K, Duclos N, et al. Neuroinvasion by a Creutzfeldt-Jakob disease agent in the absence of B cells and follicular dendritic cells. Proc Natl Acad Sci USA 2001;31:98:9289-9294
10. Patry D, Curry B, Easton D, et al. Creutzfeldt–Jakob disease (CJD) after blood product transfusion from a donor with CJD. Neurology 1998;50:1872-1873
11. de Silva R. Pooled plasma derivatives and Creutzfeldt–Jakob disease. Lancet 1996;347:967
12. Lee CA, Ironside JW, Bell JE, et al. Retrospective neuropathological review of prion disease in UK haemophilic patients. Thromb Haemost 1998;80:909-911
13. Evatt BL. Prions and haemophilia: assessment of risk. Haemophilia 1998;4:628-633
14. Brown P, Cervenakova L, McShane LM, et al. Further studies of blood infectivity in an experimental model of transmissible spongiform encephalopathy, with an explanation of why blood components do not transmit Creutzfeldt-Jakob disease in humans. Transfusion 1999;39:1169-1178
15. Peden AH, Head MW, Ritchie DL, et al. Preclinical vCJD after blood transfusion in a PRNP codon 129 heterozygous patient. Lancet 2004;364:527-529
16. http://www.hpa.org.uk/hpa/news/articles/press_releases/2007/070118_vCJD.htm
17. Wroe SJ, Pal S, Siddique D, et al. Clinical presentation and pre-mortem diagnosis of variant Creutzfeldt-Jakob disease associated with blood transfusion: a case report. Lancet 2006;368:2061-2067
18. Ludlam CA, Turner ML. Managing the risk of transmission of variant Creutzfeldt Jakob disease by blood products. Br J Haematol 2006;132(1):13-24
19. Hewitt PE, Llewelyn CA, Mackenzie J, et al. Creutzfeldt-Jakob disease and blood transfusion: results of the UK Transfusion Medicine Epidemiological Review study. Vox Sang 2006;91:221-230
20. Will RG, Kimberlin RH. Creutzfeldt–Jakob disease and the risk from blood or blood products. Vox Sang 1998;75:178-180
21. Fagge TJ, Barclay GR, Stove GC, et al. Application of Atomic Dielectric Resonance Spectroscopy for the screening of blood samples from patients with clinical variant and sporadic CJD. J Transl Med 2007;5:41
22. Parveen I, Moorby J, Allison G, et al. The use of non-prion biomarkers for the diagnosis of Transmissible Spongiform Encephalopathies in the live animal. Vet Res 2005;36:665-683
מתוך נוהלי בנק הדם:http://www.mdais.org/main/siteNew/index. php?langId=3&&page=832
24. Foster PR, McLean C, Welch AG, et al. Removal of abnormal prion protein by plasma fractionation. Transfus Sci 2000;22:53-56
25. Stenland CJ, Lee DC, Brown P, et al. Partitioning of human and sheep forms of the pathogenic prion protein during the purification of therapeutic proteins from human plasma. Transfusion 2002;42:1497-1500
26. St Romaine C, Hazlehurst G, Jewell AP. Leucodepletion for transmissible spongiform encephalopathies. Br J Biomed Sci 2004;61:48-54
|
|
|
|
|
|
LeftSide
|