|
|
יעילות הטיפול בקוצב ווגאלי בחולי אפילפסיה קשים לאיזון - אנטומיה, תופעות לוואי והצלחה טיפולית
|
יעילות הטיפול בקוצב ווגאלי בחולי אפילפסיה קשים לאיזון - אנטומיה, תופעות לוואי והצלחה טיפולית
|
|
ד"ר הדסה גולדברג-שטרן
מנהלת השירות לאפילפסיה, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פתח תקווה
|
|
|
|
|
הקוצב הווגאלי SNV (Vagal Nerve Stimulator) התבסס כטיפול מוכר ומקובל בחולים עם אפילפסיה קשה לאיזון שאינה מגיבה לניסיונות חוזרים ומרובים של תרופות אנטי-אפילפטיות, כאשר החולה אינו מתאים לכריתה ניתוחית של המוקד האפילפטי או כאשר טיפול ניתוחי נכשל ולא הביא להפוגה בהתקפים. החל במאי 2006 שיטת טיפול זו נכנסה לסל הבריאות בארץ לחולי אפילפסיה שנכשל בהם טיפול תרופתי אנטי-אפילפטי מקובל, והם אינם מתאימים לניתוח להסרת המוקד האפילפטי. לכן, חשוב שהרופאים המטפלים בחולי אפילפסיה קשים לאיזון בארץ יכירו אפשרות טיפולית זו.
היסטוריה
יעילות גירוי ווגאלי כטיפול שמפחית התקפים אפילפטיים במודל חיה של חתול שקיבל סטריכנין, דווחה לראשונה בשנות
השלושים (1). ב-1985 הועלתה שוב על ידי Zabara ההשערה כי גירוי ווגאלי יכול להפחית התקפים אפילפטיים (2). בהמשך הוכח כי גירוי ווגאלי יעיל במניעת התקפים במודל של שוק חשמלי מרבי וכן במודל ה-Pentylenetetrazole בחולדות ובקופים (4,3). השתלת הקוצב הראשון בבני אדם דווחה ע"י Penry וחבריו
ב-1990 (5). המחקרים הראשונים בדבר יעילות הקוצב הווגאלי בבני אדם פורסמו ב-1990 (6) ובהמשך ב-1993 (7). במחקר זה קיבלו 16 חולים עם אפילפסיה מוקדית קשה לאיזון גירוי ווגאלי של 30 שניות עם הפסקה של 5 דקות. התוצאות המעודדות שנתקבלו במחקר זה הובילו למחקרים נוספים בבני אדם שהיו מחקרים כפולי-סמיות ובחנו את יעילות הקוצב בחולים עם אפילפסיה מוקדית (9,8).
עד כה הושתל הקוצב (מתוצרת חברת Cyberonics) בכ-40,000 בני אדם בעולם. בארץ, מאז הכנסת הפעולה לסל הבריאות, הושתלו 55 קוצבים בחולים מתוכם 24 מעל גיל 18 שנה ו-31 ילדים בגיל 5 עד 18 שנה. ה-Responder Rate, כלומר אחוז החולים שבהם נצפתה ירידה של חמישים אחוזים בתדירות ההתקפים, נאמד בכ-%-40%30, בדומה ליעילות תרופה אנטי-אפילפטית מהדור החדש (11,10).
בשנת 1994 אושר ה-VNS לשימוש על ידי הקהילה הרפואית האירופאית ובשנת 1997 על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA) בארה"ב כ-Adjuvant Therapy במבוגרים ובילדים מעל גיל 12 שנים הסובלים מאפילפסיה מוקדית עמידה לטיפול תרופתי. מעקב ארוך טווח אחר חולים שהושתל בהם קוצב, מעיד על הפחתת שיעור הפרכוסים בכ-%26 כעבור שנה, בכ-%30 כעבור 5 שנים וב-%52 כעבור 12 שנות מעקב (12). יעילות הקוצב גברה עם הזמן, ולכן מומלץ לא להוציאו ממקומו גם אם לא הודגמה יעילות ראשונית.
אנטומיה
העצב הווגאלי הוא העצב הקרניאלי העשירי והוא הארוך מבין העצבים הקרניאליים: הוא מתחיל בגזע המוח ומספק עצבוב מוטורי ופארסימפתטי לאברי הבטן והחזה. שמונים אחוז מסיביו ה-Afferent מקורם ב-Nucleus Tractus Solitarius (31). הסיבים ה-Efferent של הווגוס מספקים עצבוב פארסימפתטי לריאות, ללב ולמערכת העיכול וכן לשרירים הרצוניים בלרינקס ובפרינקס (מקור סיבים אלה בגרעין ה-Dorsal Motor של הווגוס. קיים עצבוב בלתי סימטרי של הלב: העצב הווגאלי הימני מספק את ה-Sinoatrial Node והשמאלי את ה-Atrioventricular Node. בכלבים, כאשר מגרים את העצב הווגאלי הימני, נגרמת יותר ברדיקרדיה מאשר בגירוי העצב השמאלי (14). לכן, בבני אדם קוצב ווגאלי מושתל בעצב הווגאלי השמאלי בצוואר ולא בצד ימין.
הסיבים ה-Afferent של הווגוס מגיעים מהריאות, מהלב, מהאאורטה, ממערכת העיכול והכימורצפטורים באאורטה וכן מהקונכייה באוזן. גופי התא של הנוירונים ה-Afferent נמצאים ב-Jugular Ganglia וממשיכים לגרעין ה-Tractus Solitarius וכן לגרעין
ה-Area Postrema, Dorsal Motor וגרעין ה-Cunneatus. מגרעין ה-Solitarius ממשיכים הנוירונים ה-Afferent במסלולם למרכזים קורטיקליים גבוהים כולל ההיפותלמוס, Dorsal Raphe, גרעין ה-Ambigeus ,Amygdala ותלמוס ומשם לקורטקס
האינסולה (15).
מחקרים ב-TEP (Positron Emission Tomography) מוכיחים כי לעצב הווגאלי יש השפעה על מרכזים קורטיקליים גבוהים: באחד המחקרים הראשוניים בתחום זה הודגמה עלייה בזרימת הדם לאחר גירוי ווגאלי בתלמוס הימני, בקורטקס הטמפורלי האחורי מימין, בפוטמן השמאלי וב-Left Inferior Cerebellum (61).
במחקר PET אחר הודגמה עלייה בזרימת הדם המוחית בצרבלום, בהיפותלמוס ובתלמוס וירידה בהיפוקמפוס, באמיגדלה ובגירוס ה-Posterior Cingulate. ככלל, השינויים בזרימת הדם היו בולטים יותר בהמיספרה הימנית לעומת השמאלית (18,17). מכל מחקרי ה-PET עולה כי התלמוס מושפע במידה רבה מגירוי הקוצב הווגאלי וכי השינויים בזרימת הדם בזמן מתן גירוי ווגאלי קשורים לפיזור הנוירונים של העצב במוח. במחקרי
IRM Functional בשנים האחרונות הוכח כי האזורים המשופעלים בתגובה לגירוי הקוצב הווגאלי הם האזורים האורביטו-פרונטליים
והפאריאטו-אוקסיפיטליים דו-צדדית וכן הקורטקס הטמפורלי השמאלי והאמיגדלה השמאלית (19).
העצב הווגאלי בצוואר עובר ב- Carotid Sheath, שממוקם מתחת לשריר ה-Sternocleidomastoid. באמצע הצוואר מסתעף מעצב הווגוס עצב ה-Superior Laryngeal שעובר לפיצול עורק התרדמה. גם עצב זה עובר גירוי בהפעלת הקוצב וגורם לתחושת הכאב באזור הגרון (10). עצב ה-Recurrent Laryngeal שעובר לאורך העצב הווגאלי מושפע אף הוא מפעולת הקוצב, ולכן יש ויברציות של מיתר הקול השמאלי בזמן הגירוי ותיתכן צרידות חולפת בזמן מתן הגירוי (10).
מנגנון פעולת הקוצב הווגאלי
מנגנון הפעולה של הקוצב אינו ברור כל צורכו. משערים כי הגירוי, שמשפיע על זרימת הדם באזורי מוח שונים, יכול להשפיע על האלקטרואנצפלוגרם וכך להשפיע על תדירות הפרכוסים. Krahl וחבריו מצאו כי פגיעה אקוטית או כרונית ב-Locus Ceroleus בחולדה על ידי הזרקת Hydroxydopamine 6, שגורם ל-Depletion של הנוירואפינפרין, גרמה לאובדן היעילות של קוצב ווגאלי. הם העלו השערה כי השפעת קוצב ווגאלי להפחתת פרכוסים מתווכת ע"י שחרור נוירואפינפרין שהוא נוירוטרנסמיטור בעל השפעה אנטי-פרכוסית ידועה (20). בהמשך McLachian סבר כי הקוצב הווגאלי פועל על ידי השפעה בלתי ישירה על ה-Reticular Activating System (12). קיימת מחלוקת אם אפקט הקוצב הווגאלי מתווך על ידי סיבי A ו-B שהם סיבים בעלי מיאלין או גם על ידי סיבי C חסרי המיאלין. הוכחה נגד מעורבות סיבי C בתהליך נובעת מהעובדה כי אין שינויים בלחץ הדם או בדופק וכן שאין שינוי בריכוז הגסטרין או בכל אפקט אוטונומי אחר שהיה צפוי להתרחש אם אכן סיבי C האוטונומיים היו מעורבים (24-22,9). Krahl וחבריו חתכו את סיבי C בעצב הווגאלי בחולדה, והדגימו שעדין הקוצב הווגאלי מנע את הפרכוסים שהושרו על ידי פנטילן-טטרזול בחיות אלה (25).
השתלת הקוצב - טכניקה ניתוחית
הקוצב הווגאלי דומה במידה רבה לקוצב לב. הוא מושתל
תת-עורית מתחת לקלביקולה השמאלית באזור בית השחי השמאלי. שתי אלקטרודות לולייניות ביפולריות מונחות סביב העצב הווגאלי לאחר שחושפים אותו בצוואר דיסטלית למקום מוצא עצב ה-Recurrent Laryngeal. הניתוח מבוצע בהרדמה כללית או מקומית ונמשך כשעתיים ובדרך כלל החולה משוחרר באותו יום או למחרת. בזמן הניתוח מבוצע מבחן ניסיוני לתפעול הקוצב, אך רק כעבור שבועיים לפחות מומלץ להתחיל בתכנות הקוצב אחרי ביקור אמבולטורי במרפאה. מתחילים מקצב גירוי של 0.25 מיליאמפר, ועולים בהדרגה ב-0.25 מיליאמפר כל חודש עד לקצב גירוי מרבי של 2 מיליאמפר לפי תגובה קלינית. התכנות המקובל הוא של Pulse Wide 052 עד 500 מילישניות, זמן פעולה של 30 שניות ומנוחה לקוצב של 5 דקות. משך ה-on וה-off ניתנים לשינוי. ניתן לעבור ל-Rapid Cycling של 7 שניות on ו-0.2 שניות off. במצב זה גדל משך הגירוי היומי, אורך חיי הסוללה מתקצר ולא בהכרח מגביר את יעילות הטיפול. יש לציין כי יש להחליף את הסוללה של הקוצב כל 8 שנים בערך. המטופל גם מקבל מגנט לשימוש אישי שניתן להניח על הקוצב כאשר יש תחושת Aura או התקף ראשון בסדרת התקפים ולמנוע בכך את ההתקף או את ההתקפים הבאים. מקובל לתכנת את עוצמת המגנט ב-0.5 מיליאמפר יותר מעוצמת הקוצב (26).
יעילות הקוצב הווגאלי באפילפסיה
מחקרים במבוגרים - שני המחקרים העיקריים הם הבסיס להכנסת הקוצב לשימוש באירופה ובארה"ב: ה-3EO- וה-EO-5. מחקר ה-3-EO (72) היה מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי בין-לאומי שכלל 114 חולים מעל גיל 12 שנים שסבלו מאפילפסיה מוקדית עם 6 התקפים לפחות בחודש למרות טיפול אנטי-אפילפטי תרופתי. מתוכם 113 עברו השתלת קוצב ווגאלי ורנדומיזציה לשתי עוצמות גירוי: קבוצה עם עוצמת גירוי גבוהה שטופלה ב-30 שניות גירוי כל 5 דקות (30 הרץ, 500 מילישניות, עד 3.5 מיליאמפר) וקבוצה שנייה שטופלה ב-30 שניות גירוי כל 90 דקות (1 הרץ, 130 מילישניות, גירוי עד 3.5 מיליאמפר). לא בוצעו שינויים בתרופות האנטי-אפילפטיות במהלך תקופת המחקר. לאחר 3 חודשי מעקב בקבוצה עם עוצמת הגירוי הגבוהה הייתה הפחתה של 25% בתדירות הפרכוסים לעומת 6% בקבוצה עם עוצמת הגירוי הנמוכה (p=0.01). ה-Responder Rate (אחוז החולים שאצלם נצפתה ירידה של 50% בהתקפים) היה 31% בקבוצה עם עוצמת גירוי גבוהה לעומת 13% בקבוצה עם עוצמת גירוי נמוכה.
במחקר ה-EO-5 (82), שהיה מחקר רב מרכזי פרוספקטיבי שהתנהל בארה"ב, השתתפו קרוב ל-200 חולים עם אפילפסיה רפרקטורית מוקדית, שהיו במעקב 3 חודשים לאחר השתלת הקוצב. מתוכם 103 טופלו בעוצמות גירוי נמוכות ו-95 בעוצמות גירוי גבוהות. לאחר 3 חודשים היה שיעור הפחתת הפרכוסים בקבוצה עם עוצמות הגירוי הגבוהות 28% לעומת 15% בקבוצה עם עוצמות הגירוי הנמוכות. בקבוצה עם העוצמות הגבוהות היו יותר מקרים שבהם נרשמה הפחתה של 75% בשיעור הפרכוסים (10.6% לעומת 2%). במחקרים ארוכי טווח שעקבו אחרי חולים אלה שנה לפחות, נמצא כי ב-195 החולים ממחקר ה-5EO-שהמשיכו במעקב, אחוז ההפחתה החציוני בשיעור הפרכוסים עלה מ-34% ל-45% לאחר שנה (עוצמת גירוי ממוצעת של
1.7 מיליאמפר) (29). במחקר אחר שבו עקבו אחרי 440 מושתלים במשך 3 שנים נמצא כי ירידה של 50% לפחות בתדירות ההתקפים נרשמה ב-23% מהחולים לאחר 3 חודשים, ב-37% לאחר שנה, וב-43% לאחר שנתיים וכן לאחר 3 שנים. כלומר, לאחר שנתיים נצפתה התייצבות בתגובה לטיפול (30). קוצב ווגאלי נמצא יעיל במיוחד בחולים הסובלים מאפילפסיה פחות מ-5 שנים: במחקר זה בכל החולים דווח על ירידה של 50% בהתקפים לאחר 3 חודשים וב-15% מתוכם נפסקו ההתקפים לחלוטין לאחר 3 חודשים (31).
בעבודות שונות מדווח על שיפור במדדי איכות חיים ולא רק בהתקפים בעקבות השתלת הקוצב הווגאלי, כגון בערנות, בזיכרון, בכושר הדיבור, במצב הרוח וכן בזמן ההתאוששות מהתקף (34-32). בתוך 12 חודשים מהשתלת הקוצב ניתן לעתים להפחית באופן משמעותי במינוני התרופות
האנטי-אפילפטיות או להפסיק את השימוש בהן בהדרגה, וכך להביא להפחתת תופעות לוואי סיסטמיות וקוגניטיביות באופן משמעותי (36,35).
מחקרים בילדים
לא בוצעו מחקרים מבוקרים המוגבלים לילדים, אולם במחקר ה-4EO- (73), שהיה מחקר פרוספקטיבי, נכללו 60 ילדים בגילים 3 עד 18 שנה (מתוכם 16 היו מתחת לגיל 12 שנה). במחקר זה נכללו כל סוגי האפילפסיה העמידים לטיפול, כולל אפילפסיה כללית ראשונית. לאחר 3 חודשי מעקב שיעור ההפחתה החציוני בפרכוסים היה 23%. לאחר 6 חודשים שיעור זה גדל ל-%42, לאחר 12 חודשים עמד על 34% ולאחר 18 חודשים על 42%. לא נמצא קשר בין סוג האפילפסיה למידת השיפור.
מחקר גדול אחר כלל 95 ילדים שבהם נבדקה סבילות ויעילות הטיפול בקוצב ווגאלי: ממוצע שיעור הפחתת הפרכוסים היה 36% לאחר 3 חודשים ו-45% לאחר 6 חודשים (38). במחקר גדול שנערך בילדים עם Lennox - Gastaut Syndrome (93) עברו 50 ילדים הערכה לפני השתלת הקוצב ולאחר 3 חודשים
ו-6 חודשים. הגיל הממוצע בזמן ההשתלה היה 13 שנה. ל-60% מתוכם היה IQ נמוך מ-70. מתוכם 36% ניסו קודם לכן דיאטה קטוגנית ו-5 מתוכם עברו Corpus Callosotomy. שיעור ההפחתה החציוני בפרכוסים היה 58% לאחר 3 חודשים (43 חולים)
ו-58% לאחר 6 חודשים (24 חולים). ב-58% מהמטופלים הייתה ירידה של 50% לפחות בהתקפים לאחר 6 חודשים. מספר ההתקפים האטוניים ירד ב-55% לאחר 3 חודשים וב-88% לאחר 6 חודשים! בחמשת החולים שעברו כבר Callosotomy בעבר אחוז הירידה בפרכוסים היה 73% לאחר 3 חודשים ו-69% לאחר
6 חודשים. בניסוי שנערך עם ילדים הסובלים מ-Tuberous Sclerosis ועמידים לתרופות הצליחו 50% מהנבדקים להפחית 90% ויותר מכמות ההתקפים. ההורים והמורים במחקר זה דיווחו על שיפור בערנות (40). יעילות הקוצב הווגאלי דווחה גם במקרים של אפילפסיה משנית להמרטומה (41), Progressive Myoclonic Epilepsy מסוג Unvericht Lundborg (24) וכן במקרה של סטטוס אפילפטי (43).
במחקר שפורסם מ-Hospital for Sick Children בטורונטו (26) דווח על ניסיונם ב-41 ילדים בגיל ממוצע של 13 שנה בזמן ההשתלה, שהושתלו בשנים 1999 עד 2005 והיו במעקב של 31 חודשים לפחות: ב-38% מתוכם נצפתה ירידה של 90% ויותר בשיעור ההתקפים, ב-%38 לא הייתה תגובה לטיפול בקוצב. ב-5 חולים נאלצו להוציא את הקוצב: עקב זיהום במקרה אחד ואי סבילות בשאר המקרים. בעבודה זו לא נמצא קשר בין משך האפילפסיה לפני ההשתלה לבין התגובה לטיפול. ב-17 משפחות נמסר על שיפור במדדי איכות חיים לאחר ההשתלה, כולל ערנות וקשר עם הסובב. מתוך 7 חולים בסדרה זו שעברו Corpus Callosotomy, 3 הדגימו הפחתה שהייתה גבוהה מ-50% בשיעור ההתקפים ו-4 לא הגיבו לקוצב. יותר מ-90% ירידה בשיעור ההתקפים נצפתה ב-3 מתוך 4 חולים שעברו Temporal Lobectomy לפני השתלת הקוצב ובחולה הרביעי דווח על ירידה של 30% בשיעור ההתקפים.
במעקב ארוך טווח של ילדים לאחר השתלת קוצב ווגאלי מהקבוצה בקליוולנד, אוהיו (44), נכללו 46 ילדים שהושתלו בגיל ממוצע של 12 שנה (טווח גילים של 2.3 עד 17.9 שנה) עם משך אפילפסיה ממוצע של 8 שנים ומעקב חציוני של שנתיים. שיעור ההפחתה החציוני בפרכוסים עמד על 56% לאחר 3 חודשים, 50% לאחר 6 חודשים, 63% לאחר 12 חודשים, 83% לאחר 24 חודשים ו-74% לאחר 36 חודשים. ב-20 חולים (44%) נרשמה ירידה של 75% בשיעור ההתקפים. ירידה קטנה מ-50% או היעדר תגובה דווחה ב-41% (19 חולים). כ-10% מהחולים היו חופשיים מהתקפים לאחר יותר מ-6 חודשים להשתלה. הפסקת השימוש בקוצב במעקב ארוך טווח עקב חוסר יעילות או זיהום נרשמה ב-22% מהמטופלים. קבוצה איטלקית שדיווחה לאחרונה על מעקב ממוצע של 30 חודשים אחרי 34 ילדים בגיל ממוצע של 11.5 שנים שעברו השתלת קוצב ווגאלי הדגישה כי במקרי אפילפסיה מוקדית עם או בלי Drop Attacks, הושגו תוצאות טובות יותר לעומת מקרי Lennox-Gastaut (54).
תופעות לוואי
תופעות לוואי מיידיות כוללות זיהום מקומי ב-3% עד 6%. רוב המקרים מגיבים לטיפול אנטיביוטי דרך הפה (שניתן גם פרופילקטית לפני הניתוח) ולא מחייבים הוצאת הקוצב אלא במקרים נדירים (46). שיתוק מיתרי הקול הוא סיבוך נדיר שתואר בחולה אחד במחקר ה-3-EO ובשני חולים במחקר ה-5EO- וחלף לאחר הוצאת הקוצב. סיבוך נדיר נוסף בשל הניתוח הוא חולשת עצב הפנים שפחת באופן ניכר עם שיפור הטכניקה הניתוחית. דווח לעתים נדירות (0.1%) על אסיסטולה בזמן הפעלת הקוצב במהלך ההשתלה. לא דווח על מקרי אסיסטולה מחוץ לחדר הניתוח (48,47).
תופעות לוואי הקשורות להפעלת הקוצב בטוח הארוך: בעיקרון לקוצב אין אינטרקציה עם התרופות האנטי-אפילפטיות ואין תופעות לוואי סיסטמיות קשות. מדווח על תופעות לוואי קלות יחסית שמופיעות בזמן הגירוי וחולפות עם הזמן וכוללות צרידות, שיעול, דגדוג באזור הגרון. לא נמסר על שינויים אוטונומיים, שינוי בקצב הלב בערכי לחץ דם או במדידות הולטר וכן לא נצפו שינויים בערכי מעבדה או בתפקודי לב או ריאה. סה"כ 97.8% מתופעות הלוואי שדווחו במעקב של 12 חודשים ב-195 חולים במחקר ה-5EO- סווגו כקלות או בינוניות והיו הפיכות עם הקטנת עוצמת הגירוי. ראויה לציון במיוחד העובדה כי לקוצב אין תופעות לוואי הקשורות למערכת העצבים המרכזית או תופעות לוואי קוגניטיביות בניגוד לתרופות האנטי-אפילפטיות. בילדים תופעות הלוואי דומות למבוגרים וכוללות צרידות, שיעול קל וכאב בגרון שהן זמניות וקשורות למתן הגירוי, ונוטות לחלוף עם הזמן (49).
סיכום
יש כיום עדות מבוססת ראיות מהרמה הגבוהה ביותר המתבססת על מחקרים פרוספקטיביים כפולי-סמויות באשר ליעילות הטיפול בקוצב הווגאלי בחולים עם אפילפסיה מוקדית. יש הוכחות נוספות שאינן מרמה 1 אלא ממחקרים פתוחים ליעילות הקוצב בסוגי פרכוסים אחרים בילדים ובמבוגרים. אין סינדרום אפילפטי ספציפי שעבורו הקוצב הווגאלי יעיל במיוחד. יש לזכור כי השיפור אינו מיידי ונצפה לעתים רק לאחר 12 עד 24 חודש. יש לשקול טיפול זה לפני ביצוע Corpus Callosotomy ל-Drop Attacks. טיפול זה יכול להיות יעיל במקרי אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי למקרים שאינם מתאימים לכריתת המוקד האפילפטי מסיבות שונות וכן למקרים שבהם טיפול ניתוחי נכשל. השתלת קוצב היא בעיקרון טיפול פליאטיבי ולא קורטיבי, ומביאה לחופש מוחלט מהתקפים רק בכ-10% מהמקרים. אולם, בקבוצת האפילפסיות הרפרקטוריות אחוז ההצלחה של טיפול תרופתי הוא די דומה. עם זאת יש לזכור שמדובר בטיפול יעיל עם מעט תופעות לוואי יחסית ובעיקר ללא השפעות קוגניטיביות ואחרות במערכת העצבים המרכזית שהן אלה המורידות את איכות החיים בחולה אפילפטי כרוני הנזקק למספר תרופות אנטי-אפילפטיות בו-זמנית.
References
1. Bailey BP, Breme F. A sensory cortical representation of the vagus nerve with a note on the effects of low blood pressure on the cortical electrogram.
J Neurophysiol 1938;1:405-412
2. Zabara J. Peripheral control of hypersynchronous discharge in epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1985;61:162(Abst)
3. Kov B. EEG changes with vagus nerve stimulation. J Clin Neurophysiol 2001;18:434-441
4. Woodbury DM, Woodbury JW. Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats. Epilepsia 1990;31(suppl 2):7-19
5. Penry RK, Dean JC. Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans; preliminary results. Epilepsia 1988;31(suppl 2):40-43
6. Uthman BM, Wilder BJ, Hammond EJ, et al. Efficacy and safety of vagus
nerve stimulation in patients with complex partial seizures. Epilepsia 1990;31(suppl):44-50
7. Uthman BM, Wilda BJ, Penry JK, et al. Treatment of epilepsy by stimulation of the vagus nerve. Neurology 1993;43:1338-1345
8. Ben-Menachem E, Manon-Espaillat R, Ristanovic R, et al. Vagus nerve stimulation for treatment of partial seizures: a controlled study of effect on seizures. Epilepsia 1994;35:616-626
9. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial-onset seizures: a randomized active-control trial. Neurology 1998;51:48-55
10. Ben-Menachem E. Vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy. Lancet Neurol 2002;1:477-482
11. Ben-Menachem E, Hellstrom K, Waldton C, et al. Evaluation of refractory epilepsy treated with vagus nerve stimulation for up to 5 years. Neurology 1999;52:1265-1267
12. Uthman BM, Reichl AM, Dean JC, et al. Effectiveness of vagus nerve stimulation in epilepsy patients: a 12-year observation. Neurology 2004;63:1124-1126
13. Foley JO, DuBois F. Quantitative studies of the vagus nerve in the cat:I, the ratio of sensory to motor fibers. J Comp Neurol 1937; 67:49-97
14. Randall WC, Ardell JL. Differential innervation of the heart. In: Sipes D, Jalife J, eds. Cardiac electrophysiology and arrhythmias. New York: Grune and Stratton. 1985;137-144
15. Rutecki P. Anatomical, physiological and theoretical basis for the antiepileptic effect of vagus nerve stimulation. Epilepsia 1990;31(suppl 2):1-6
16. Ko D, Heck C, Grafton S, et al. Vagus nerve stimulation activates central nervous system structures in epileptic patients during PET H2150 blood flow imaging. Neurosurgery 1996;39:426-430
17. Henry TR, Votaw JR, Bakay PAE, et al. Acute blood flow changes and efficacy of vagus nerve stimulation in partial epilepsy. Neurology 1999;52:1166-1173
18. Henry TR, Bakay RAE, Votaw JR, et al. Blood flow alterations induced by therapeutic vagus nerve stimulation in partial epilepsy 1: acute effects at high and low levels of stimulation. Epilepsia 1998;39:983-990
19. Bohning DE, Lomarev MP, Denslow S, et al. Feasibility of vagus nerve stimulation - synchronized blood oxygenation level-dependent functional MRI. Invest Radiol 2001;36:470-479
20. Krahl SF, Clark KB, Smith DC, et al. Locus ceruleus lesions suppress the seizure attenuating effects of vagus nerve stimulation. Epilepsia 1998;39:709-714
21. McLachlan RS. Suppression of interictal spikes and seizures by stimulation of the vagus nerve. Epilepsia 1993;34:918-923
22. Banzett RB, Guz A, Paydarfor D, et al. Cardiorespiratory variables and sensation during stimulation of the left vagus in patients with epilepsy. Epilepsy Res 1999;35:1-11
23. Lotvall J, Lunder H, Augustinson LE, et al. Airway effects of direct left-sided cervical vagal stimulation in patients with complex partial seizures. Epilepsy Res 1994;18:149-154
24. DeGiorgio CM, Schachter SC, Handforth A, et al. Prospective long-term study of vagus nerve stimulation for the treatment of refractory seizures. Epilepsia 2000;41:1195-2000
25. Krahl SE, Senanayake SS, Handforth A. Destruction of peripheral C-fibers does not alter subsequent vagus nerve stimulation-induced seizure suppression in rats. Epilepsia 2001;42:586-589
26. Benifla M, Rutka JT, Logan W. Vagal nerve stimulation for refractory epilepsy in children: indications and experience at The Hospital for Sick Children. Child Nerv Syst 2006;22:1018-1026
27. Ben-Menachem E, Manon-Espaillat R, Ristanovic R, et al. Vagus nerve stimulation for treatment of partial seizures: 1, a controlled study of effect on seizures. Epilepsia 1994;35:616-626
28. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial-onset seizures: a randomized active-control trial. Neurology 1998;51:48-55
29. DeGiorgio CM, Schachter SC, Handforth A, et al. Prospective long-term study
of vagus nerve stimulation for the treatment of refractory seizures. Epilepsia 2000;41:1195-2000
30. Morris GL, Mueller WM, and the Vagus Stimulation Study Group E01-E05. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. Neurology 1999;53:1731-1735
31. Ben Renfroe J. Earlier use of adjunctive vagus nerve stimulation therapy for refractory epilepsy. Neurology 2002 59:26-30
32. Malow BA, Edwards J, Marzec M, et al. Vagus nerve stimulation reduces daytime sleepiness in epilepsy patients. Neurology 2001;57:879-884
33. Harden CL, Pulver MC, Ravdin LD, et al. A pilot study of mood in epilepsy patients treated with vagus nerve stimulation. Epilepsy & Behavior 2000;1:93-99
34. Clark KB, Naritoku DK, Smith DC, et al. Enhanced recognition memory following vagus nerve stimulation in human subjects. Nat Neurosci 1999;2:94-98
35. Tatum WOIV, Johnson KD, Goff S, et al. Vagus nerve stimulation and drug reduction. Neurology 2001;56:561-563
36. Venkatataraman V. Vagus nerve stimulation and drug reduction: reply. Neurology 2001;57:938-939
37. Murphy JV and the Pediatric VNS Study Group. Left vagal nerve stimulation in children with medically refractory epilepsy. J Pediatr 1999;134:563-566
38. Helmers SL, Wheless JW, Frost M, et al. Vagus nerve stimulation therapy in pediatric patients with refractory epilepsy: a retrospective study. J Child Neurol 2001;16:843-848
39. Frost M, Gates J, Helmers SL, et al. Vagus nerve stimulation in children with refractory seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 2001;42:1148-1152
40. Parain D, Penniello MJ, Berquen P, et al. Vagal nerve stimulation in tuberous sclerosis complex patients. Pediatr Neurol 2001;25(3):213-216
41. Murphy JV, Wheless JW, Schmoll CM. Left vagal nerve stimulation in six patients with hypothalamic hamartomas. Pediatr Neurol 2000;23:167-168
42. Smith B, Shatz R, Elisevich K, et al. Effects of vagus nerve stimulation on progressive myoclonus epilepsy of Unverricht-Lundborg type. Epilepsia 2000;41:1046-1048
43. Winston KR, Levisohn P, Miller BR, et al. Vagal nerve stimulation for status epilepticus. Pediatr Neurosurg 2001;34:190-192
44. Alexopoulos AV, Kotagal P, Loddenkemper T, et al. Long-term results with vagus nerve stimulation in children with pharmaco-resistant epilepsy. Seizure 2006;15:491-503
45. Rychlicki F, Zamponi N, Trignani R, et al. Vagus nerve stimulation: Clinical experience in drug-resistant pediatric epileptic patients. Seizure 2006;15:483-490
46. Ben-Menachem E, Hellstrom K, Waldton C, et al. Evaluation of refractory epilepsy treated with vagus nerve stimulation for up to 5 years. Neurology 1999;52:1265-1267
47. Tatum WO, Moore DB, Stecker MM, et al. Ventricular asystole during valgus nerve stimulation for epilepsy in humans. Neurology 2000; 52:1267-1269
48. Asconape JJ, Moore DD, Zipes DP, et al. Bradycardia and asystole with the use of vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: a rare complication of intraoperative device testing. Epilepsia 1998;40:1452-1454
49. Hosain S, Nikalov B, Hardin C, et al. Vagus nerve stimulation treatment for Lennox-Gastaut syndrome. J Child Neurol 2000;15:509-512
|
|
|
|
|
|
LeftSide
|