|
|
נרקולפסיה עם קטפלקסיה - החלום ושברו
|
נרקולפסיה עם קטפלקסיה - החלום ושברו
|
|
ד"ר דליה שכטר-עמיר
המכון לרפואת שינה ועייפות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר
|
|
|
|
|
נרקולפסיה היא מחלה של מערכת העצבים המרכזית שמאופיינת על ידי התקפי ישנוניות במשך היום, קטפלקסיה, שיתוק שינה והזיות היפנגוגיות. Yoss ו-Daley הגדירו את ארבעת הסימפטומים הללו כטטראדה הקלאסית של נרקולפסיה בשנת 1957 (1)
אף ששיתוק שינה והזיות היפנגוגיות תוארו כבר קודם לכן. שנת לילה מקוטעת נחשבת כמרכיב החמישי של מחלה זו, ובכינוס הבין-לאומי הראשון על נרקולפסיה בצרפת, בשנת 1975, נטבע המונח "פנטאדה" במקום טטראדה.
התיאורים המשכנעים הראשונים של נרקולפסיה עם קטפלקסיה ראו אור בגרמניה על ידי Westphal בשנת 1877 (2) ו-Fisher
בשנת 1878 (3). בשני המאמרים תוארו אפיזודות של חולשת שרירים במצבים אמוציונליים שונים עם התקפים של ישנוניות.
בשנת 1880 תיאר Gelineau מקרה של נרקולפסיה עם קטפלקסיה כמחלה בפני עצמה אך לא הפריד לחלוטין את אירועי הקטפלקסיה מאירועי הישנוניות (4).
הסתמנות קלינית
התקפים בלתי נשלטים של ישנוניות במצבים לא רצויים במשך היום הם הסימפטום הראשון, העיקרי והקשה של מחלה זו. לעתים קיים רקע של עייפות רציפה במשך היום. לאחר התקף כזה קיימת על פי רוב הקלה מבחינת הישנוניות אולם לפרק זמן מוגבל בלבד, עד מס\ שעות. יש לציין שכמות השינה בקרב חולים במשך 24 שעות היממה אינה גבוהה בהכרח לעומת אנשים בריאים.
המונח קטפלקסיה נטבע לראשונה על ידי Lowenfeld בשנת 1902. קטפלקסיה בצורתה הקלאסית מאופיינת על ידי אובדן פתאומי של טונוס השרירים בצורה סימטרית, ללא שינוי במצב ההכרה, כאשר הטריגר אמוציונאלי - במיוחד צחוק או אפילו ציפייה לגירוי מצחיק, כעס, הפתעה וכד\.
בזמן התקף הקטפלקסיה כל השרירים המשורטטים עלולים להיות מעורבים למעט שרירי גלגל העין ושריר הסרעפת. לעתים תוך כדי התקף יש תחושה של קוצר נשימה. חולשת השרירים עלולה להיות מלאה או רק חלקית. מעורבות חלקית מורגשת במיוחד בברכיים ש"מתקפלות" עד כדי נפילה, בפנים עם צניחת הלסת התחתונה וקושי בדיבור בדרגות שונות ובצוואר עם צניחת הראש. התקף הקטפלקסיה מתחיל בצורה פתאומית, מגיע לשיאו תוך שניות ומסתיים כעבור שניות עד מספר דקות.
הממצאים בבדיקה נוירולוגית בזמן קטפלקסיה הם - פרט לחולשת שרירים - היעדר החזרים גידיים עמוקים ולעתים החזרים פלנטריים אקסטנסוריים.
קטפלקסיה עשויה להופיע בד בבד עם הישנוניות או חודשים עד שנים לאחר הופעת התקפי הישנוניות.
הפסקה פתאומית של SSRI\s ותכשירים נוגדי דיכאון טריציקליים עלולה לגרום להתקפי קטפלקסיה רציפים (Status Cataplecticus).
הזיות היפנגוגיות הן מצבים דמויי חלום שמופיעים בשלב המעבר בין ערות לשינה. אם תופעה דומה מתרחשת במעבר בין שינה לעירות מדובר בהזיות היפנופומפיות. ברוב החולים התוכן של ההזיות מוזר ומפחיד ורק לעתים נדירות נעים. על פי רוב מדובר בהזיות ראייה, אם כי תוארו גם הזיות שמיעה או מגע. לעתים נלווה אף שיתוק שרירים מלא.
שיתוק מלא של השרירים בשלב ההירדמות או בשלב ההתעוררות, תופעה המכונה שיתוק שינה, הוא סימפטום נוסף של נרקולפסיה. שיתוק השינה דומה מאוד לקטפלקסיה, למעט היעדר טריגר אמוציונאלי ומשך ארוך יותר - עד מספר דקות. ההתקף, במיוחד הראשון, מעורר לרוב חרדה, ובמיוחד כאשר הוא מלווה בהזיות. גירוי סנסורי מביא לסיומו של ההתקף.
ההיארעות של שיתוק שינה באוכלוסייה הכללית, ללא קשר לנרקולפסיה, גבוהה למדי ונעה בין 5% ל-62% בסדרות שונות, עם שכיחות של מקרים משפחתיים ובזיקה לחסך שינה.
שנת הלילה של חולה נרקולפסיה טיפוסי מאופיינת בהתעוררויות חוזרות. למרות זאת לא נמצא קשר ברור בין איכות השינה בלילה לבין חומרת הישנוניות במשך היום. עם זאת חולים מסוימים עשויים ליהנות מנטילת בנזודיאזפינים המאפשרים שנת לילה רצופה.
בדרך כלל לא נמצא גורם ישיר להתעוררויות הליליות החוזרות אולם בקרב החולים תוארה שכיחות גבוהה יחסית של הפרעות שינה ראשוניות דוגמת הפסקות נשימה בשינה, תנועות רגליים מחזוריות בשינה ו-REM Behaviour Disorder.
אטיולוגיה ופתופיזיולוגיה
הגורם למחלה אינו ידוע.
בתקופתם של Whestphal ו-Fisher ההנחה הרווחת הייתה שהישנוניות הפתולוגית הינה ביטוי להומוסקסואליות מודחקת ולאוננות מוגברת.
מגפת ה-Encephalitis Lethargica בשנים 1927-1916 חידשה את העניין בנרקולפסיה ובחקר השינה בכלל. בשנת 1930
von Economo טען שהחלק האחורי של ההיפותלמוס הוא אזור חיוני לקיום מצב ערנות תקין. הוא היה החוקר הראשון שטען שאזור זה פגוע בחולי נרקולפסיה.
למרות זאת בשנים שמיד בתום מלחמת העולם השנייה עדיין רווחו תיאוריות פסיכואנליטיות באשר לאטיולוגיה של נרקולפסיה+קטפלקסיה.
בשנת 1953 תוארה לראשונה שנת חלום עם אטוניה של השרירים על ידי Aserinsky ו-Kleitman (5), דבר שהוביל חוקרים רבים לחקר השינה בחולי נרקולפסיה.
בשנת 1960 פורסם לראשונה ממצא של הופעת שנת חלום מיד עם תחילת השינה (Sleep Onset REM Period) בחולי נרקולפסיה (6).
אף על פי שממצא זה פורש כמשני להפרעה פסיכוגנית הוא הוביל להיפותזה הקלאסית של Dissociated REM כהסבר לסימפטומים של נרקולפסיה. על פי היפותזה זו, קטפלקסיה ושיתוק שינה הינם ביטויים לשיתוק השרירים שחל באופן טבעי בשנת חלום אך מופיע במנותק ממנה, וההזיות בתהליך הירדמות או בתהליך ההתעוררות הן ביטוי לחלימה עצמה שמופיעה במנותק משנת החלום.
בשנות השבעים אובחנה המחלה בכלבים וכך נפתח עידן חדש בחקר המחלה. התפתחות זו הובילה לתגלית של מערכת ההיפוקרטין (אורקסין) בשנת 1998.
מדובר בקטגוריה חדשה של נוירוטרנסמיטרים אקסיטטוריים בעלת שני מרכיבים שמקורם בהיפותלמוס: היפוקרטין-1 והיפוקרטין-2.
גילוי מערכת ההיפוקרטין התרחש במהלך מחקר שמטרתו הייתה מציאת טיפול ב... השמנה! המחקר התמקד בהיפותלמוס, אזור המווסת בין השאר תהליכי תיאבון וצמא אך גם בעל תפקיד בוויסות תהליכי שינה/עירות. שני פפטידים שמקורם בגן אחד התגלו על ידי de Lecea וחבריו (7) וכונו Hypocretins עקב מקורם בהיפותלמוס ודמיונם ל-Secretin. בערך באותה תקופה זוהו שני פפטידים היפותלמיים על ידי Sakurai וחבריו (8) במהלך חיפוש אחר ליגנדים ל-Orphan receptors. כאשר פפטידים אלו הוזרקו ישירות לחדר השלישי הם גרמו לאכילה ולכן הם כונו Orexins, על שם המילה "תיאבון" ביוונית.
התברר שהפפטידים שזוהו על ידי שתי הקבוצות זהים במבנם ומקורם בפרקורסור זהה Prepro-Orexin (Hypocretin). שני קולטנים לפפטידים הללו זוהו ואופיינו.
כפי שצוין לעיל, להיפותלמוס תפקיד בקיום מצב ערנות תקין. גופי תא עצב המכילים היפוקרטין זוהו
ב-Lateral- ,Posterior- ,Perifornical Hypothalamus. כמו כן סיבי עצב המכילים היפוקרטין זוהו באזורים רבים במערכת העצבים המרכזית המווסתים תהליכי שינה/ערות אך במיוחד בהיפותלמוס, באמיגדלה, ב-Nucleus Accumbens,
ב-Septum ובמרכזים מונואמינרגיים דוגמת Locus Ceruleus, Tuberomamillary Nucleus ,Raphe Nuclei ,Preoptic Area ,Ventral Tegmental Area.
ממצאים אלה העלו את ההנחה שלמערכת ההיפוקרטין תפקיד בתהליכי ערות ושינה. תפקיד ההיפוקרטין הוכח כאשר זוהתה מוטציה בגן של Hypocretin Receptor 2 אשר גרמה לנרקולפסיה בכלבים (9). הוכחות נוספות נמצאו במודל של עכברים שהם Orexin Knockout (01). במחקר זה נמצא שעכברים אלה אכלו מעט יחסית לעכברים בריאים אך לא במידה שהיה צפוי. לעומת זאת נצפו הפסקות חדות בתנועה שהיו חשודות כהתקפי קטפלקסיה. עכברים ללא Orexin-B Receptors הראו ירידה הדרגתית בתנועה, דבר שנחשד כהתקפי שינה. עכברים חסרי Orexin-A Receptors הראו שינה מופרעת אך פחות קטפלקסיה והתקפי שינה. רישומי EEG בעכברים המוטנטים שללו התקפי אפילפסיה והראו Sleep Onset REM Period.
הדמיון בסימפטומים בכלבים ובעכברים מוטנטים ובבני אדם חולים העלה את ההשערה שפגיעה במערכת ההיפוקרטין היא המקור למחלה גם בבני אדם. מאחר שרוב מקרי נרקולפסיה+קטפלקסיה בבני אדם קשורים ב-HLA מסוים הועלתה השערה שהמחלה נגרמת על ידי תהליך אוטואימוני שמכוון כנגד מרכיבים של מערכת ההיפוקרטין. המרכיבים החשופים לתהליך האוטואימוני עשויים להיות נוירונים המפרישים היפוקרטין, נוירונים הנושאים רצפטורים להיפוקרטין או כל אחד מהבאים: Preprohypocretin Hypocretin-1, Hypocretin-2, Hypocretin Receptor 1, Hypocretin Receptor 2.
נמצא אכן שבכ-90% מחולי נרקולפסיה+קטפלקסיה, רובם חיוביים ל-HLA DQB1*0602, הייתה רמת היפוקרטין-1 ב-CSF נמוכה מאוד או מתחת לרמה הניתנת למדידה (11). הועלתה השערה שבחולים שבהם הייתה רמה תקינה של היפוקרטין-1, ייתכן שהפתולוגיה נמצאת בקולטן לפפטיד זה.
בבדיקת מוחות של חולים (12) תוך שימוש בטכניקות של היברידיזציה ו-Radioimmunoassay הודגם אובדן נרחב של נוירונים היפוקרטינרגיים אך לא נראו שינויים דלקתיים או גליוזיס. בעבודה אחרת (13) הודגם גם כן אובדן של תאים היפוקרטינרגיים, עד כדי 95%-85% אך נמצא גליוזיס, דבר שעשוי להעיד על תהליך דלקתי או ניווני. כמתואר, העדויות באשר לקיומו של גליוזיס בהיפותלמוס של חולים סותרות אולם אין ספק שלמערכת ההיפוקרטין תפקיד מפתח בפתופיזיולוגיה של המחלה.
ניסיון לאתר בסרום וב-CSF של חולי נרקולפסיה נוגדנים ספציפיים לרקמת ההיפותלמוס תוך שימוש בטכניקות שונות לא הניב את התוצאות המקוות. אחת ההשערות לקושי לזהות נוגדנים כנ"ל היא רמתם הנמוכה ביותר עקב הזמן הרב שחלף בין התהליך הפתולוגי לביטוי הקליני.
לסיכום, מהות התהליך הפתולוגי המביא לביטוי המחלה עדיין לא ברור.
אבחנה
היסטוריה של התקפי ישנוניות במשך היום ותיאור של קטפלקסיה קלאסית מספיקים לאבחנה קלינית.
הקריטריונים לאבחנה על פי ה-DSCI (International Classification of Sleep Disorders) (41) הם כדלהלן:
1. ישנוניות במשך היום, מדי יום, במשך שלושה חודשים לפחות
2. התקפי קטפלקסיה המוגדרת כאירועים פתאומיים וחולפים
של אובדן טונוס השרירים, עם טריגר אמוציונאלי
3. כאשר ניתן לבצע: בדיקת שינה + מבחן חביוני שינה במשך
היום (MSLT) כאשר ממוצע ההירדמות ב-MSLT שווה או קצר מ-8 דקות ויש שתי חדירות של שנת חלום לפחות. או: רמת היפוקרטין ב-CSF שווה או נמוכה מ-110pg/ml או שליש מהערך בנבדק בריא
לישנוניות אין הסבר רפואי אחר והיא איננה משנית לנטילת תרופות או חומרים כימיים אחרים.
באבחנה המבדלת: נרקולפסיה ללא קטפלקסיה, Idiopathic Hypersomnolence, הפרעת שינה ראשונית כגון תסמונת הפסקות נשימה בשינה וחסך שינה.
שכיחות
שכיחות המחלה בארה"ב ובאירופה המערבית היא בקירוב 1:2,000. הטווח נע בין 0.002% ל-0.18% בקבוצות אתניות ובמדינות שונות (15). שכיחות נמוכה במיוחד בארץ דווחה בשנת 1987 על ידי Lavie.
מאז עדיין לא נערך בארץ מחקר אפידמיולוגי מקיף אולם לפי ההתרשמות שלנו במכון לרפואת שינה ועייפות במרכז הרפואי שיבא, שכיחות המחלה בארץ גבוהה מזו שתוארה בעבר.
שני המינים נפגעים במידה שווה. הגיל הממוצע להופעת המחלה נע בין 15 ל-25, אם כי המחלה תוארה גם בילדים צעירים מאוד. הסימפטום הראשון הוא ישנוניות במשך היום.
גנטיקה
מעבודות אפידמיולוגיות ידוע שלקרובים מדרגה ראשונה יש סיכון מוגבר ללקות בנרקולפסיה (16) אולם אין תאימות גבוהה בשכיחות המחלה בקרב תאומים זהים (17). כבר בשנת 1983 תואר קשר בין נרקולפסיה ל-HLA DR2 בקבוצות אתניות שונות, אשר נע בין 100% בקרב חולים יפנים, 95%-90% בלבנים
ו-60% בקרב חולים אפרו-אמריקנים. מספר שנים מאוחר יותר, עם השיפור בטכניקות של סיווג רקמות, תואר הקשר בין נרקולפסיה + קטפלקסיה
ל-HLA DQB1*0602 (18). HLA זה נמצא בחולי נרקולפסיה עם קטפלקסיה טיפוסית בקבוצות אתניות שונות בשיעור של 98%-88%, בהשוואה לשכיחותו באוכלוסייה הכללית שנעה בין 12 ל-38%. יתרה מזאת בחולים זוהה שיעור גבוהה יותר של הומוזיגוטיות ל-HLA זה.
HLA DQB1*0602 כנראה משפיע על חומרת המחלה. חולים עם HLA זה הראו כניסה מהירה יותר לשנת חלום, משך ארוך יותר של התקפי קטפלקסיה, שנת לילה קטועה יותר וישנוניות ניכרת יותר במשך היום.
טיפול
הטיפול בנרקולפסיה הוא טיפול סימפטומטי.
בשנים עברו נוסו טיפולים שונים שכללו בין השאר הזרקת אויר אינטרה-תקאלית, הקזת CSF והקרנה בקרני X. רק בשנת 1935 הוכרו אמפטמינים כטיפול בישנוניות. מתילפנידאט נכנס לשימוש בתחילת שנות השישים ובערך באותה תקופה החלו ניסיונות לטפל בקטפלקסיה על ידי אימיפראמין - תכשיר נוגד דיכאון טריציקלי (20,19).
במשך שנים חולים טופלו על ידי נגזרות אמפטאמינים שונות ובמיוחד מתילפנידאט אך גם דקסטרואמפטאמין, מטאמפטאמין ופמולין. תרופות אלה היו יעילות למדי בהפחתת הישנוניות במשך היום אולם הטיפול לווה בתופעות לוואי שונות - אי שקט, עצבנות, רעד, הפרעות בקצב הלב, ירידה בתיאבון, אינסומניה ואף הפאטוטוקסיות (פמולין). בעיה נוספת עם התרופות הנ"ל היא התפתחות סבילות בשימוש לטווח ארוך וצורך להגדיל את המינון. הפוטנציאל להתמכרות אף הוא גבוה עם תכשירים אלה.
הטיפול המקובל כיום בקטפלקסיה הוא תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת ה-SSRI\s, SSRI\s+SNRI\s.
בשנת 1999 אושר על ידי ה-FDA תכשיר מעורר חדש –
Modafinil. יעילותה של תרופה זו כטיפול בישנוניות הוכחה במחקרים קליניים עם פחות תופעות לוואי ביחס לנגזרות האמפטאמינים. תופעת הלוואי העיקרית הינה כאב ראש.
מנגנון הפעולה של Modafinil אינו ברור אך כנראה מערב מערכת אלפא-אדרנרגית, מפחית העברת GABA ומעורב בעיכוב Reuptake של דופאמין. נמצא ש-Modafinil משפעל את הנוירונים ההיפוקרטינרגיים.
לאחרונה הוצג תכשיר מעורר נוסף, ה-Armodafinil, שהוא נגזרת של מודפיניל בעלת זמן מחצית חיים ארוך יותר מהמודפיניל ויעילות דומה.
תרופה נוספת שנכנסה לשימוש לאחרונה היא ה-Gammahydroxybutyric Acid (BHGSodium Oxybate ,Xyrem ,), נגזרת של GABA. תכשיר זה היה מוכר במשך שנים כחומר הרדמה והוצע לראשונה כטיפול אפשרי לנרקולפסיה על ידי Broughton ו-Mamelak בשנת 1979, אך רק בשנת 2002 קיבל אישור FDA כתרופה לטיפול בנרקולפסיה + קטפלקסיה. החסרונות העיקריים של תכשיר זה הם פוטנציאל ההתמכרות הגבוה והשימוש בו כ"סם אונס". דרך פעילותו של תכשיר זה על הסימפטומים של נרקולפסיה + קטפלקסיה אינה ידועה. אחת ההשערות היא שתכשיר זה מפחית פעילות של נוירונים דופאמינרגיים.
נמצא ש-Sodium Oxybate מגביר שינה עמוקה, שנת חלום והפרשת הורמון גדילה. זמן מחצית החיים שלו קצר מאוד, כ-60-30 דקות בלבד, ולכן יש ליטול את התרופה לפחות פעמיים בלילה ולאחר כ4-3- שעות. מיד עם התחלת הנטילה יש ירידה בתדירות התקפי הקטפלקסיה ובמשך חודשי הטיפול הראשונים היעילות עולה וחל שיפור גם מבחינת התקפי הישנוניות במשך היום. המינון הטיפולי הוא 6-9 גר\ בלילה.
תופעות הלוואי העיקריות הן כאב ראש ומעט פחות - בחילות, אי יציבות וכאב מפושט לא ספציפי. תופעות לוואי נדירות יותר הן הליכה מתוך שינה והרטבת לילה.
כפי שצויין לעיל, אחת ההשערות הינה שנרקולפסיה הינה מחלה אוטואימונית. על בסיס זה נוסו מספר טיפולים אימונו-מודולטוריים כמו מתן סטרואידים, IVIG, ופלסמה
פרזיס (22,21). עד כה פורסמו מספר תיאורי מקרים ולא ניתן עדיין להסיק חד-משמעית לגבי יעילות טיפול מסוים והשפעתו על מהלך המחלה.
מה לגבי טיפול עם היפוקרטין? כמצויין לעיל, במרבית חולי נרקולפסיה + קטפלקסיה רמת היפוקרטין-1 נמוכה מאוד ב-CSF. מאחר שהיפוקרטין חודר את מחסום דם-מוח הועלתה ההשערה שמתן היפוקרטין לחולים יגרום להטבה בסימפטומים של המחלה. דבר זה נבדק במודל של כלבים נרקולפטים. נמצא שמתן תוך ורידי של היפוקרטין העלה את רמת הפעילות של הכלבים החולים, כפי שנצפה גם בהזרקה לחדר השלישי, והוריד את תדירות התקפי הקטפלקסיה (23). נחוצות עבודות נוספות בכיוון זה.
סיכום
דרך ארוכה חלפה מאז התיאורים הראשונים של המחלה עד היום וחלה התקדמות גדולה בהבנת המחלה, במיוחד מאז גילוי ההיפוקרטין/אורקסין בשנת 1998. במבט לעתיד השאיפה היא מציאת ריפוי למחלה, שככל שאיננה שכיחה פגיעתה באיכות החיים קשה.
References
1. Yoss RE, Daly DD. Criteria for the diagnosis of the narcoleptic syndrome. Proc Staff Meet Mayo 1957;32:320-328
2. Westphal C. Eigenthümliche mit Einschläfen verbundene Anfälle. Arch Psychiat 1877;7:631-635
3. Fisher F. Epileptoide schlafzustände. Arch für Psychiatl 1878;8:200-203
4. Gélineau J. De la narcolepsie. Gazette des hôpitaux 1880;53:626-628
5. Aserinsky E, Kleitman N. Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science 1953;118:273-274
6. Vogel G. Studies in psychophysiology of dreams III. The dream of narcolepsy. Arch Gen Psychiatry 1960;3:421-428
7. De Lecea L, Kilduff T, Peyron C, et al. The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:322-327
8. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998;92:573-585
9. Lin L, Mignot E. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation
in the hypocretin (Orexin) receptor 2 gene. Cell 1999;98
10. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999;98:437-451
11. Mignot E, Lammers G, Ripley B. The role of CSF hypocretin measurement
in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002;59:1553-1562
12. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000;27(3):469-474
13. Martinez-Rodriguez JE, Sabater L, Graus F, et al. Evaluation of Hypothalamic-Specific Autoimmunity in Patients with Narcolepsy. Sleep 2007;30(1):27-28
14. The International Classification Of Sleep Disorders Diagnostic and Coding Manual, 2005
15. Dement WC, Carskadon M, Ley R. The prevalence of narcolepsy II. Sleep Res 1973;2:147
16. Chabas D, Taheri S, Renier C, et al. The genetics of narcolepsy. Annu Rev
Genomics Hum Genet 2003;4:459-483
17. Honda Y, Asake A, Tanaka Y, et al. Discrimination of narcolepsy by using
genetic markers and HLA. Sleep Res 1983;12:254
18. Hong SC, Hyduk R, Lim J, et al. Clinical and polysomnographic features in DQB1*0602 positive and negative narcolepsy patients: results from the modafinil clinical trial. Sleep Med 2000;1(1):33-39
19. Yoss RE, Daly DD. Treatment of narcolepsy with ritalin. Neurology 1959;9:171-173
20. Scammell TE, Matheson J. Modafinil: a novel stimulant for the treatment of narcolepsy. Expert Opin Investig Drugs 1998;7(1):99-112
21. Harsh JR, Hayduk R, Rosenberg R, et al. The efficacy and safety of armodafinil as treatment for adults with excessive. Curr Med Res Opin 2006;22:761-774
22. Arnulf I, Mignot E. Sodium oxybate for excessive daytime sleepiness in narcolepsy-cataplexy. Sleep 2004;27(7):1242-1243
23. John J, Wu MF, Siegel JM. Systemic administration of hypocretin-1 reduces cataplexy and normalizes sleep and waking durations in narcoleptic dogs. Sleep Res Online 2000;3(1):23-28
|
|
|
|
|
|
LeftSide
|