כיוונים חדשים בהבנת הרקע הביולוגי של אוטיזם

כיוונים חדשים בהבנת הרקע הביולוגי של אוטיזם
ד"ר ליאור גרינבאום1, ד"ר יואב כהן2 1המעבדה לפסיכיאטריה ביולוגית 2המעבדה לפסיכיאטריה ביולוגית והיחידה לפסיכיאטריה של הילד המתבגר, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים


אוטיזם היא תסמונת נוירו-פסיכיאטרית מורכבת המתבטאת בפגיעה ביכולת התקשורת הבין-אישית, בהתפתחות לא תקינה של השפה ובהתנהגות חזרתית. ספקטרום ההפרעות האוטיסטיות Autism Spectrum Disorders (DSA), כולל הפרעות שונות, כגון תסמונת אספרגר ו-PDD NOS, שלהן ביטוי חלקי ופחות חמור של סימפטומים אלה. מקובל להניח כי ההפרעה נגרמת עקב שילוב גורמים גנטיים וסביבתיים. יחסי הגומלין המורכבים בין הגנטיקה לסביבה הם הקובעים את הסיכוי להופעת האוטיזם ולחומרתו. דיווחים המתפרסמים לאחרונה מראים עלייה ניכרת בשכיחות אוטיזם ו-ASD. אם בעבר סברו כי השכיחות של אוטיזם בגיל הילדות היא 10,000;4-5 הרי שמחקר שפורסם לפני כשנה בעיתון Lancet (1) מצא שכיחות גבוהה יותר. בקרב מדגם של 56,946 ילדים בגילאי 9-10 בבריטניה השכיחות של ASD הייתה 116:10,000, ושל אוטיזם בהגדרתו המצומצמת 25:10,000. לא ברור האם מדובר בעלייה אמיתית בשכיחות התופעה, או שהיא משקפת את השיפור המשמעותי באבחון ובמודעות.
בשנים האחרונות חל גידול מרשים במספר העבודות העוסקות ברקע הביולוגי של הפרעה קשה זו. עבודות אלה מקיפות קשת רחבה של תחומים, כמו גנטיקה, נוירו-ביולוגיה, הדמיה מוחית, ביוכימיה, פרמקולוגיה ועוד. בסקירה זו נציין חלק מההתפתחויות האחרונות בתחום, ואת תרומתן להבנת האטיולוגיה של ספקטרום ההפרעות האוטיסטיות.


גנטיקה

קיימות מספר עדויות המחזקות את ההנחה כי לאוטיזם מרכיב תורשתי משמעותי. הראשונה היא הממצא שבמשפחות בהן אחד האחים אובחן כלוקה בתסמונת, הסיכוי לאח נוסף שילקה בה הוא 2%-8%, פי מאה מהשכיחות הכללית של אוטיזם באוכלוסייה. בנוסף, מחקרי תאומים הראו כי לתאום מונוזיגוטי של חולה באוטיזם סיכוי של 60%-90% ללקות בהפרעה לעומת 0-10% לתאום דיזיגוטי. ברור כי באטיולוגיה של האוטיזם מעורבים מספר גנים, ולא גן אחד בלבד. רוב החוקרים מאמינים כי מדובר
בכ-10-15 גנים. ככל הנראה, התרומה של כל גן כשלעצמו אינה גדולה במיוחד, והשילוב בין וריאנטים מסוימים של גנים שונים, בנוסף לתנאים סביבתיים, הוא שמביא להופעת התסמונת בצורות חומרה שונות, ומסביר את השונות בין הפרטים (2,3).
היחס בין בנים לבנות באוטיזם הוא 4:1. מעורבות היתר של בנים בתסמונת העלתה את הסברה כי קיים קשר בינה לבין כרומוזום ה-X, ומספר מצומצם של מחקרים גנטיים שנערכו לאחרונה מצאו קשר בין תאחיזה לכרומוזום זה לבין אוטיזם. בהקשר זה ראוי לציין כי בקרב הלוקים בתסמונת ה-X השביר ישנה שכיחות גבוהה יותר של סימפטומים אוטיסטיים. גם תסמונת Rett, הנגרמת על ידי מוטציה בגן MECP2 המצוי על כרומוזום ה-X, מתאפיינת בסימפטומים אוטיסטיים קשים בבנות ובלטליות לעוברים זכרים. בחלק קטן מהלוקים בתסמונת ניתן למצוא אברציות כרומוזומליות אוטוזומליות, בפרט בזרוע הארוכה של כרומוזום 15 (באזור 15q13-15q11), אף כי הדיווחים לגביו קיימים רק ב-1%-4% מכלל אוכלוסיית האוטיסטים (4).
השיטה המקובלת כיום בחקר הגנטיקה של האוטיזם היא חיפוש גנים באמצעות ניתוחי תאחיזה (Linkage) ואסוציאציה (Association) (5). עד כה פורסמו קרוב לעשרה מחקרים שנקטו בשיטה של סריקת תאחיזה כלל-גנומית (Genome Wide Linkage Scan). הממצאים אינם חד משמעיים, ולא ניתן עדיין לדווח על פריצת דרך משמעותית. אולם, מחקרים אלה סימנו מספר אזורים גנומיים או גנים ספציפיים כבעלי פוטנציאל אפשרי למעורבות בגרימת האוטיזם.
מחקר התאחיזה הגדול ביותר שבוצע עד כה פורסם במארס 2007 בעיתון Nature Genetics, וכלל 1,200 משפחות בהן לפחות שני בני משפחה שאובחנו כלוקים בטווח ההפרעות האוטיסטי (6). בשל הקושי לאתר משפחות כאלה, הן נאספו במשך שנים בכל רחבי ארה"ב ואירופה, ביוזמת קונסורציום מיוחד שהוקם לצורך זה. המחקר בדק תאחיזה בין אוטיזם לבין 10,112 סמנים המפוזרים לאורך הגנום, בעזרת שבבים מיוחדים. בנוסף, נבדקו שינויים במספר החזרות של רצפים שונים לאורך הגנום (Copy Number Variations). הניתוח הסטטיסטי הדגים מספר אזורים הנמצאים בתאחיזה עם אוטיזם: האחד ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 11 (11p12-p131), והשני בזרוע הארוכה של כרומוזום 15 (15q23-25.3). בנוסף, נמצא קשר אפשרי לגן Neurexin1, אשר לו תפקיד ביצירת סינפסות במערכת העצבים.
קיימות סיבות רבות לכך שאין תוצאה אחידה בין המחקרים השונים, ובראשן העובדה כי אוטיזם היא הפרעה פוליגנית. כמו כן החוקרים השתמשו במדגמים קטנים יחסית, הקריטריונים להגדרת אוטיזם לא היו אחידים, המוצא האתני של אוכלוסיות המדגמים היה מגוון ולא הומוגני, ושיטות הניתוח הסטטיסטי שונות בין מחקר למחקר. יחד עם זאת תוצאות מחקרים אלה סייעו באיתור אסוציאציות בין המחלה לבין פולימורפיזמים במספר גנים כגון: NGRAILED2 ,NLGN4 ,SNANK3 ,MET ועוד (8,7,6,5).


אוטיזם כהפרעה נוירו-התפתחותית

כיוון מחקרי נוסף נובע מן ההבנה כי הספקטרום האוטיסטי משקף ליקויים נוירו-אנטומיים בהתפתחות המוחית. ליקויים אלה מופיעים הן לפני הלידה והן בתקופה שלאחריה. מחקרים שהשוו מבנים מוחיים בין ילדים עם ASD לקבוצת ביקורת באותו הגיל, הראו כי קיים דפוס סבוך של גדילה והתפתחות בלתי תקינים באזורים שונים, כמו הצרבלום, אונות המוח, האמיגדלה וההיפוקמפוס. ממצאים אלה הם עקביים, ושוחזרו על ידי חוקרים שונים שהשתמשו באמצעי מדידה שונים (כמו היקפי ראש, הדמיה מגנטית, שקילת המוח לאחר המוות ועוד).
היקף הראש של ילדים הלוקים באוטיזם מצוי בממוצע באחוזונים השישים והשבעים ביחס לאוכלוסייה הכללית, ואילו 15%-20% מהילדים האוטיסטים סובלים ממקרוצפליה. ממצאי הדמיה מוחית הוכיחו כי היקף הראש הגדול באוטיזם נובע אכן מהגדלה בנפח המוח עצמו. באופן כללי, באוטיזם נצפתה הגדלת יתר של אזורים אנטומיים בחומר הלבן האחראי על קישור לטווח קצר ובינוני בין אזורים שונים של קליפת המוח בתוך אותה המיספרה. לא נמצאה עדות להפרעה בקישור בין שתי ההמיספרות, או בין קליפת המוח לחלקים אחרים שלו (10,9).
בניגוד לעבר, סבורים כיום כי הליקויים בנפח המוח הם תלויי גיל. ככל הנראה, נפח המוח בקרב ילדים הלוקים באוטיזם קטן מהנורמה בלידה, אך הופך באופן דרמטי לגדול מהנורמה במהלך השנה הראשונה לחיים. בגיל 3-4 נפח המוח של ילדים עם ASD עולה בקרוב לעשרה אחוז מעל הנורמה (בהתבסס על ממצאי MRI). הגדילה המואצת היא הן באזורי חומר לבן, והן באזורי חומר אפור. בהמשך, עקומת גדילה של נפח המוח בקרב הילדים האוטיסטים מתייצבת, ובגיל ההתבגרות נפח המוח ברוב המקרים מצוי בטווח הנורמה של קבוצת הגיל. משמעות ממצאים אלה היא עדות להתפתחות בלתי תקינה של המוח בשנה הראשונה לחיים, עוד לפני שנעשה האבחון הקליני הראשון בדרך כלל (9).
חוקרים נוספים מדווחים כי חרף הגדילה בנפח ומשקל המוח בילדים עם ASD, הרי שמספר תאי העצב דווקא פוחת אצלם בהשוואה לקבוצת ביקורת. הסיבה לחוסר ההתאמה בין הנפח הגדול למספר תאי העצב הקטן אינה ברורה, וקיימות השערות רבות, ובהן מוות תאי, תהליכי דלקת, שיבוש בגדילת תאי Glia או הסתעפויות לקויות של מרכיבי תאי העצב. במחקרים שנערכו לאחר המוות במוחות ילדים עם ASD, הודגמה ירידה במספר תאי פורקינייה, באזור הצרבלום. ממצאים נוספים כללו סימנים לדיסגנזה של הקורטקס. הדבר מרמז על אפשרות של בעיות התפתחותיות ראשוניות במוח ב-ASD, כמו התרבות תאים, נדידת נוירונים, יצירת קשרים בין נוירונים וכו\. רבים מקרב הלוקים ב-ASD סובלים גם מאפילפסיה, המאופיינת בחוסר איזון בין עירור לדיכוי פעילות תאי עצב. ייתכן כי עובדה זו קשורה גם היא לכשלים בהתפתחות המוחית התקינה ברמה התאית. קבוצות אחרות הדגימו ארגון לא תקין של Minicolumns של תאים בקליפת המוח. באופן גס ניתן לומר כי עמודות אלה מהוות יחידות עיבוד למידע תחושתי המגיע לקליפת המוח. מחקרים אנטומיים מצאו כי באוטיזם מספר העמודות הללו גדול יותר מאשר באוכלוסיית הביקורת, אך הן צרות ודחוסות יותר מאשר ברגיל, וכן גופי תאי העצב קטנים יותר מהמצופה. יש להדגיש כי עמודות אלה מורכבות בעיקר מגופים של תאי עצב, ומהוות חלק מהחומר האפור של קליפת המוח. כך שניתן להסיק כי הפתוגנזה של אוטיזם קשורה לא רק בהתפתחות לא תקינה של החומר הלבן (11).
ממצאים אלה ואחרים תומכים בהשערה כי האוטיזם נגרם בשל בעיה בחיבוריות בין אזורים שונים ומערכות עצביות שונות בקליפת המוח, ולא בשל פגיעה ספציפית וממוקדת באזור מסוים (כמו למשל נזק מוחי לאחר חבלת ראש, או פגיעה מוחית במהלך הלידה). הפגיעה בחיבוריות גורמת קשיים בעיבוד מידע מורכב המגיע למוח, אף כי המידע הראשוני עצמו מגיע בצורה תקינה. כאמור, אוטיזם מאופיין בקשיים בהתנהגות מורכבת, שפה וקוגניציה. הוא מלווה בפיגור שכלי בכ-%70 מהמקרים, ובאפילפסיה בכ-%30. לעומת זאת, ב-90%-95% מהמקרים, אין האוטיזם מלווה בבעיות כמו חירשות, עיוורון או פגיעות במערכת העצבים הפריפרית. עובדה זו מרמזת כי אוטיזם מערב חוסר תפקוד כללי של אזורים אסוציאטיביים בקליפת המוח, ולא פגיעה באזורים תחושתיים או מוטוריים ראשוניים.
מחקרי IRM פונקציונליים, המדגימים את פעילות המוח בזמן אמת, מספקים אישושים נוספים לתיאוריית הפגיעה בקישוריות אזורים שונים של הקורטקס באוטיזם (11). נבדקים הלוקים באוטיזם משתמשים באזורים קורטיקליים דומים לאלה של קבוצת הביקורת בעת ביצוע משימות קוגניטיביות שונות, אולם קיים הבדל בתזמון ובסינכרון של הפעלת אותם אזורי קליפת המוח בקרב הלוקים באוטיזם. כך למשל, בקרב מבוגרים אוטיסטים בתפקוד גבוה נצפו רמות גבוהות מהמצופה של הפעלת אזור Wernicke ותת-הפעלה של אזור Broca, וזאת בהשוואה לקבוצת ביקורת מותאמת מבחינת גיל ורמות QI. רמות נמוכות של קישוריות בין אזורים שונים אפיינו ממצאים של מחקרי MRI פונקציונאליים שבדקו ביצוע משימות כמו שימוש בשפה, פתרון בעיות וקוגניציה חברתית. בנוסף, מחקרי MRI פונקציונאלי הדגימו כי הלוקים ב-ASD סובלים מירידה בפעילות עצבית באזורים מוחיים הקשורים לפעולות בעלות אופי חברתי, כמו זיהוי הבעות פנים, אמפתיה, קשב או קוגניציה חברתית. לדוגמה,
תת-פעילות הודגמה באזור ה-Fusiform Gyrus באונה הטמפורלית במוח, במבוגרים עם ASD בהשוואה לקבוצת ביקורת, וזאת במהלך משימה של זיהוי תווי פנים. במחקר זה נמצא כי הלוקים ב-ASD השתמשו לצורך זיהוי פנים באזור שאנשים רגילים משתמשים בו לצורך זיהוי חפצים דוממים. ממצא נוסף הוא פעילות ירודה של אזור האמיגדלה בעת מעורבות רגשית או עוררות. הדבר מרמז על ליקוי ברשתות פונקציונאלית של ה"מוח החברתי".


נוירו-פסיכופרמקולוגיה

אחד מהממצאים הביוכימיים הבולטים והידועים זה זמן רב באוטיזם הוא קיום רמות גבוהות של סרוטונין (5-HT) בדמם של חלק ניכר מהחולים. מצב זה של היפר-סרוטונמיה עשוי להשפיע באופן ניכר על תהליך ההתפתחות המוחית התוך-רחמית, מאחר שבשלב העוברי מחסום הדם-מוח אינו מפותח דיו. לכן, רמות גבוהות של סרוטונין עשויות לחדור מהדם למוח, ולגרום לשינויים נוירו-אנטומיים כמו אובדן טרמינלים סרוטונרגיים באמצעות משוב שלילי (12). הפגיעה במערכת הסרוטונרגית מוחמרת עם הזמן, וגורמת להופעת הסימפטומים בגיל מאוחר יותר. המצדדים בתיאוריית ההיפר-סרוטונמיה כגורם ישיר לאוטיזם מדגישים, כי טיפולים ניסויים בתרופות מסוג SSRI הביאו לשיפור בחלק מהמאפיינים של התסמונת. בנוסף, מספר גנים המקודדים לרצפטורים לסרוטונין, נמצאו במחקרי תאחיזה ואסוציאציה כקשורים לאוטיזם. עם זאת, יש להסתייג ולהדגיש כי הקשר שבין רמות הסרוטונין הגבוהות בדם לבין השפעתו על המוח ותפקודו, ובעיקר בבוגר, אינו ברור.


נוירו-טרנסמיטר

נוירו-טרנסמיטר אחר שנקשר לאוטיזם הוא GABA. החומצה הגאמא אמינו-בוטרית היא הנוירו-טרנסמיטר האינהיביטורי המרכזי במערכת העצבים באדם. ליקויים שונים במערכת זו קשורים להפרעות נוירולוגיות שונות, כמו אפילפסיה (ששכיחותה עולה באוטיזם), סכיזופרניה ועוד. בשנים האחרונות החלו להצטבר בספרות עדויות לכך שליקויים במערכת ה-GABA עשויים לגרום לשינויים התפתחותיים, הדומים לאלה הנצפים
באוטיזם (13). אמנם במוח המבוגר, ל-GABA המשתחרר למרווח הבין-תאי ונקשר לרצפטור המתאים יש אפקט מעכב, אולם ייתכן כי במהלך ההתפתחות GABA פועל גם כנוירו-טרנסימיטר מעורר. כמות הרצפטורים הנמצאת במוחם של ילדים צעירים גדולה משמעותית מאשר במבוגר, וגם הרכב תת-היחידות הבונות את קומפלקס הקולטנים משתנה עם הגיל. מספר חוקרים מצאו כי בקרב הסובלים מאוטיזם ישנה ירידה ניכרת בצפיפות הקולטנים ל-GABA, ואילו הרמה של GABA עצמו עולה בדם. כמו כן חלק מהגנים המקודדים לקולטנים (רצפטורים) ל-GABA אותרו כבעלי מעורבות אפשרית באוטיזם במחקרים גנטיים, בעיקר הגן GABRB3 בכרומוזום 15.
ממצאים ביוכימיים אחרים מצביעים על כך כי אוטיזם מלווה ברמות מוגברות של דחק חמצוני ושל נגזרות חמצן פעילות. קיימות עדויות על עלייה בחמצון שומנים ושינויים מטאבוליים נוספים, כמו ירידה ברמות אנטי-אוקסידנטים. ייתכן שאלה קשורים בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, דבר הגורם לייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים (14).
חומרים נוספים שעוררו עניין בחקר האוטיזם הם הנוירו-פפטידים הקצרים אוקסיטוצין (Oxytocin) וואזופרסין (Vasopressin). שניהם מיוצרים בהיפותלמוס, ומשוחררים לזרם הדם בחלק האחורי של בלוטת יותרת המוח. בשנים האחרונות נחקר הקשר בין שתי המולקולות הללו לבין ההתנהגות החברתית של חיות ובני אדם. כיום ידוע כי מערכות הואזופרסין והאוקסיטוצין חשובות ביותר לתקינותם של תפקודים חברתיים ויצירת קשרים חברתיים
בין-אישיים מרכזיים כמו קשר אם-ילד, בני זוג (Bonding) וצורות נוספות של התקשרות חברתית, כולל תגובות חרדה
ופחד (16,15). חשיבות מערכות אלה ביצירת קשרים חברתיים הודגמה בניסויים בשני מינים של נברנים: נברן הערבות ונברן ההרים. נברן הערבות נוטה להתנהג בצורה חברותית, ליצור קשר יציב ומונוגמי עם בת זוגו, ולדאוג לצאצאיו. לעומתו, נברן ההרים הוא א-סוציאלי, אינו מונוגמי ולא דואג לצאצאים. מסדרה ארוכה של מחקרים שנערכו מסתבר כי מערכת הואזופרסין שונה בין שני מיני הנברנים, ועל ידי התערבות מכוונת בה ניתן לשנות את צורת ההתנהגות של המכרסמים. הרצפטורים של הואזופרסין מפוזרים באופן שונה באזורי המוח של שני מיני הנברנים, וייתכן שזוהי הסיבה להבדל בהתנהגותם (15).
בבני האדם התמקד המחקר בקשר שבין ואזופרסין ואוקסיטוצין לבין שניים מהמאפיינים המרכזיים של האוטיזם: לקות בתפקוד החברתי, והתנהגות חזרתית וסטריאוטיפית (17). כאשר הושוותה רמת האוקסיטוצין בדמם של ילדים עם אוטיזם לילדי קבוצת הביקורת, נמצא כי בקרב ילדי ה-ASD רמת האוקסיטוצין נמוכה משמעותית. קבוצת ניסוי של נבדקי ASD שקיבלה טיפול באוקסיטוצין דרך הווריד הראתה ירידה משמעותית בדפוסי ההתנהגות החזרתית (דוגמת מגע, שאילת שאלות, פגיעה עצמית וכו\) בהשוואה לילדי קבוצת הביקורת, להם הוזלף פלצבו. קבוצת מחקר ישראלית, בראשות אבשטיין וירמיה, דיווחה על אסוציאציה בין מרקרים גנומיים סביב הגנים המקודדים לקולטנים לואזופרסין ואוקסיטוצין לבין אוטיזם, עדות נוספת למעורבות מערכות הורמונליות אלה באוטיזם (18).


האם ניתן ליצור מודל חיה לאוטיזם?

אחד המכשולים בחקר האוטיזם הוא היעדר קיום מודל חיה תקף, עליו ניתן יהיה לבצע ניסויים. באופן טבעי, קיים קושי ניכר ביצירת מודל זה. מאחר שהאבחנה של אוטיזם נקבעת בעיקרה על בסיס התנהגות בלתי תקינה, ולא לפי קריטריונים ביוכימיים, נוירו-אנטומיים או פיזיולוגיים, קשה מאוד לקבוע באופן נחרץ עד כמה משקף מודל עכברי מסוים את אחד ממאפייני היסוד של האוטיזם. יחד עם זאת, קיימים מספר מבחנים התנהגותיים בהם ניתן להיעזר בהערכת מודלים עכבריים, אשר מודדים תקשורת חברתית, חזרתיות או חיפוש חידושים חברתיים (19).
בשנים האחרונות מנסים החוקרים להבין את האטיולוגיה של אוטיזם באמצעות עכברים שעברו מניפולציות גנטיות שונות. מודלים עיקריים הם עכברים הנושאים מוטציות בגנים הקשורים להפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות שיש להן דמיון מסוים לאוטיזם, כמו תסמונת ה-X השביר ותסמונת Rett, או חסרים של גנים בכרומוזום 15. על אף שברור כי מדובר במודלים הרחוקים מלייצג בשלמות את מכלול ההפרעות הקשור לספקטרום האוטיסטי, ניתן להסיק מהם מסקנות חשובות. כך למשל, נמצא כי אובדן הפעילות של גנים אלה עשוי לגרום לדיסרגולציה של ייצור או פירוק חלבונים בסינפסות, ובעקבות כך שינויים בהעברה העצבית וברמת האקסיטציה של קליפת המוח.
חוקרים אחרים מנסים להשתמש במודלים של עכבר לבירור הקשר בין גורמי סיכון גנטיים לגורמי סיכון סביבתיים, והערכת תרומתם האפשרית להתפתחות אוטיזם (19). מספר רב של גורמים סביבתיים הוזכרו כקשורים לאוטיזם, וביניהם חשיפה לזיהומים במהלך ההיריון, חשיפה לתרופות שונות או מזהמים סביבתיים (כמו מתכות כבדות). בעלי חיים אשר עברו שינויים גנטיים שונים (כמו מניעת ביטוי של גנים ספציפיים), ואשר טופלו בהמשך ברעלנים שונים, כמו אורגנו-פוספטים, עשויים לספק אינפורמציה רבת ערך על יחסי הגומלין המורכבים בין גורמי סיכון גנטיים לסביבתיים. כך למשל, חשיפת חולדות לחומצה ולפרואית במהלך ההיריון, גורמת ליצירת שינויים מבניים במוח הדומים חלקית לאלה הנראים באוטיזם. חומצה ולפרואית משפיעה על ביטוי הגנים ממשפחת ה-HOX, הקשורים לבקרת התפתחות המוח בשלבי החיים הראשוניים. דוגמה אחרת היא הגנים ממשפחת ה-Paraoxonase (PON1-3). גנים אלה ממוקמים באזורים החשודים לתאחיזה עם אוטיזם, ומושפעים מרמות חשיפה לאורגנו-פוספטים.


סיכום

תסמונת האוטיזם ריתקה רופאים וחוקרים מאז תוארה לראשונה ב-1943 על ידי Kanner. היותה אחת ההפרעות הקשות בתחום הפסיכיאטריה של הילד, והפגיעה שלה במאפיינים החשובים כל כך להתפתחות תקינה כמו שפה, תקשורת חברתית והתנהגות, דרבנו את החוקרים לנסות ולהבין טוב יותר את הגורמים להפרעה, כדי להקל על האבחון והטיפול. המדע התקדם מאוד מאז הואשמו הורים, שלא בצדק, בגרימת ההפרעה לילדיהם על ידי התנהגות מרוחקת ומנותקת רגשית (“Refrigerator Mothers"). כיום אנו יודעים שלהורים אלה נעשה עוול כפול. לא די בכך שעליהם להתמודד עם גידול ילדים בעלי צרכים מיוחדים ואשר אינם מסוגלים להעניק בתמורה התייחסות רגשית הולמת, אלא שהם עצמם הואשמו ביצירת מצב זה. תוצאות המחקר מראות בבירור כי מדובר בהפרעה הנגרמת על ידי פגם מולד בהתפתחות המוח, וגישות שונות מאפשרות הבנה טובה יותר של התפתחות לקויה זו. יחד עם זאת, למרות ההתקדמות הרבה שהושגה, אנו נמצאים עדיין רק בראשית הדרך מבחינת היישום הקליני של תוצאות המחקר.


                                                                                                                                 References

1. Baird G, Simonoff E, Pickles A et al (2006), Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population cohort of children in south Thames: the special needs and autism project (SNAP), The Lancet, 368(9531):210-215
2. Shastry BS (2003), Molecular genetics of autism spectrum disorder, Journal of Human Genetics, 48(10):495-501
3. Spence SJ (2004), The genetics of Autism, Seminars in Pediatric Neurology, 11(3):196-204
4. Muhle R , Trentacoste SV and Rapin I (2005), The genetics of autism, Pediatrics 113:472-486
5. Veenstra-VanderWeele J and Cook JH (2004), Molecular genetics of autism spectrum disorder, Mol Psychiatry.9(9):819-832
6. The Autism Genome Project Consortium (2007), Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements, Nature Genetics 39 (3), 319-328
7. Durand CM, Betancur C, Boeckers TM et al (2007), Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nat Genet. 39(1):25-27
8. Campbell DB, Sutcliffe JS, Ebert PJ et al (2006), A genetic variant that disrupts MET transcription is associated with autism. PNAS;103(45):16834-16839
9. DiCicco-Bloom E, Lord C, Zwaigenbaum L et al (2006), The developmental neurobiology of autism spectrum disorder J Neurosci. 26(26):6897-6906
10. Moldin SO, Rubenstein JL, Hyman SE (2006), Can autism speak to neuroscience? J Neurosci. 26(26):6893-6896
11. Minshew N and Williams D (2007), The new Neurobiology of Autism, Archives of Neurology. 64(7):945-950
12. McNamara IM, Borella AW, Bialowas LA and Whitaker-Azmitia PM. (2007). Further studies in the developmental hyperserotonemia model (DHS) of autism: Social, behavioral and peptide changes. Brain Res
13. Ma DQ, Whitehead PL, Menold MM et al (2005), Identification of significant association and gene-gene interaction of GABA receptor subunit genes in autism, Am J Hum Genet.;77(3):377-388
14. Yao Y, Walsh WJ, McGinnis WR and Praticò D (2006), Altered vascular phenotype in autism: correlation with oxidative stress, Arch Neurol, 63(8):1161-1164
15. Young LJ, Pitkow LJ, and Ferguson JN (2002), Neuropeptides and social behavior: animal models relevant to autism, Mol Psychiatry. 2:S38-39
16. Ferguson JN, Young LJ, Hearn EF et al (2000), Social amnesia in mice lacking the oxytocin gene. Nat Genet. 25(3):284-288
17. Hollander E, Bartz J, Chaplin W et al (2007), Oxytocin increases retention of social cognition in autism, Biol Psychiatry. 61(4):498-503
18. Yirmiya N, Rosenberg C, Levi S et al (2006), Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills. Mol Psychiatry, 11(5):488-494
19. SS Moy and JJ Nadler (2008), Advances in behavioral genetics: mouse models of autism, Mol Psychiatry 13:4-26


LeftSide