גלאוקומה מולדת: התפתחויות חדשות בהבנה ובטיפול במחלה

גלאוקומה מולדת: התפתחויות חדשות בהבנה ובטיפול במחלה
ד"ר חיים לוי, ד"ר צבי טסלר, פרופ’ טובה ליפשיץ המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע


גלאוקומה מולדת היא מחלה גנטית נדירה, שמאובחנת בד"כ בשנת החיים הראשונה. מטרת סקירה זו היא בדיקת ההתפתחויות האחרונות בהבנת האפידמיולוגיה, הרקע התורשתי, הפרוגנוזה, הצדדים הקליניים, האבחנתיים והטיפולים של המחלה.


שכיחות

שכיחות המחלה שונה באזורים גאוגרפיים שונים. השכיחות באוכלוסייה מערבית היא 1/10,000 לידות חי. באוכלוסיות מסוימות השכיחות הרבה יותר גבוהה: באזור Andra Pradesh בהודו השכיחות היא 1/3,300, במזרח התיכון 1/2,500, באוכלוסיית הצוענים ברומניה 1/1,250 ובאוכלוסיית הבדואים בנגב 1/1,200 (1).


תורשה

רוב המקרים של גלאוקומה מולדת הם ספוראדיים (לא משפחתיים ולא תורשתיים). בערך ב-10% עד 40% מהמקרים שבהם נמצא מרכיב תורשתי, הוא בד"כ אוטוזומאלי רצסיבי. להורים שלהם ילד אחד עם גלאוקומה מולדת, יש סיכוי של
כ-10% ללדת ילד נגוע נוסף בהיריון הבא (2). מכוון שבערך
ב-87% מהמקרים המשפחתיים ניתן למצוא מוטציה בגן CYP1B1, אם בסקירה גנטית של הילד החולה הראשון במשפחה לא נמצאת מוטציה גנטית, יש סיכוי של לא יותר מ-2% להולדת ילד נגוע נוסף. לעומת זאת, מציאת 2 מוטציות בילד הפגוע ואחת מכל הורה מעלה פי 12 את הסיכוי להולדת ילד פגוע נוסף ל-25% (2).
בבדיקת משפחות עם גלאוקומה מולדת נמצאו מוטציות
ב-3 אתרים: ,GLC3A ,GLC3B, GLC3C על 3 כרומוזומים שונים שאחראים למחלה. CYP1B1 שייך למשפחת ציטוכרום P450, שזו קבוצת אנזימים שפועלת על קשת רחבה של חומרים, בין השאר סטרואידים  ורטינואידים. קרוב לוודאי שמטאבוליט של גן CYP1B1 דרוש להתפתחות התקינה של העין וחסרונו גורם למחלה (3).
לאחרונה, נמצא גן CYP1B1 במשפחות עם גלאוקומה בקבוצות אתניות שונות. בערב הסעודית, בתורכיה, ברומניה, ביפן, בברזיל, בהודו, באינדונזיה, במצריים ובאיראן. במשפחות מתורכיה וברומנים סלובקים נמצאו מוטציות בגן CYP1B1 ב-100%-90% מהמשפחות. לאחרונה, הועלתה ההשערה שצירופים שונים של מוטציות בגן CYP1B1 יכולים לגרום לקשת של שינויים מבניים בטרבקולום ובתעלת Schlemm (4). חדירות מופחתת של גלאוקומה מולדת מגיעה ל-50%-45%, אולי עקב הימצאות גן מדכא דומיננטי לפנוטיפ של גלאוקומה מולדת שלא קשור גנטית לגן CYP1B1 (5).
בסקירה גנטית שביצענו אצל הבדואים בנגב נמצא שהמוטציה האחראית למקרי גלאוקומה מולדת (3987G>A) זהה לזו שבערב הסעודית. ממצא זה מצוי בהתאמה למידע ההיסטורי שבדואי הנגב היגרו מערב הסעודית לפני כ-400 שנה. נמצאה גם שונות פנוטיפית של CYP1B1, למשל בחולים עם Peter\s Anomaly, כך שנראה שהמוטציה הגנטית לכשעצמה עדיין לא מספיקה לקביעת התוצאה הפנוטיפית (גלאוקומה מולדת או Peter\s Anomaly).


פתופיזיולוגיה


גלאוקומה מולדת נובעת מהפרעה בהתפתחות הזווית (גוניודיסגנזיס). ניתן לחלק את התמונה ההיסטולוגית של ההפרעה בהתפתחות הזווית לשלוש קבוצות (4):
1. חוסר תעלת Schlemm
2. הימצאות רצועה של רקמות חיבור צפופה בחלק החיצוני של
הטרבקולום או בחלקו הג\וקסטקנליקולרי
3. שקיעה של רקמת חיבור דלילה בתוך הטרבקולום הג\וקסטקנליקולרי
הפנוטיפ יכול להשפיע על הגישה הטיפולית (למשל בחוסר תעלת Schlemm יש לבצע ניתוח פילטרציה ולא גוניוטומיה. לעומת זאת, בעיניים עם רצועה של רקמת חיבור בטרבקולום ניתן לשקול טיפול ע"י גוניוטומיה).


הלחץ התוך עיני

יכול להימדד באמצעות טונומטר ע"ש פרקינס או באמצעות טונופן. הטונומטר ע"ש פרקינס מדויק יותר (פועל על פי העיקרון של הטונומטר ע"ש גולדמן). לעומתו הטונופן נוטה להטות את התוצאות כלפי מעלה (6).


מדידת אורך העין בעזרת אולטרה-סאונד

האורך הנורמלי ביילוד הוא 17 מ"מ. אורך עין מעל 24 מ"מ נמצא גורם סיכון לכישלון ניתוחי. יש לעקוב אחר השינויים באורך העין תוך השוואה עם עקומת גדילת העין התקינה. לאחר ניתוח מוצלח יש לצפות לירידה באורך העין ולחזרה לעקומת הגדילה התקינה של העין (7). החלטה על ניתוח צריכה להתבסס על שינוי באורך העין ולא על האורך המוחלט (8). יש להשוות לנומוגרמות גדילה נורמליות מכיוון שהעין גדלה במידה משמעותית בשנת החיים הראשונה.


בדיקה על קולית בעזרת שיטת UBM

במקרים שבהם הלחץ התוך עיני הגבוה גורם לבצקת קשה בקרנית שמקשה על בדיקת הזווית, בדיקת UBM מאפשרת זיהוי מיקום אינסרציית הקשתית ומציאות רקמה אבנורמלית בזווית. בדיקת UBM חשובה גם בבדיקת ילדים שעברו מספר ניתוחים, במיוחד במקרים שנותחו במרכזים אחרים ולא ניתן לקבל פרטים על הניתוחים הקודמים.


עובי קרנית


הקרנית בילדים עם גלאוקומה מולדת ללא בצקת קרנית או הצטלקות נמצאה דקה יותר באופן ניכר מאשר בקבוצת ביקורת (525.4±53.3µm) לעומת (556.7±26.7µm) (9). בעיניים של ילדים חולים בגלאוקומה מולדת נמצא שככל שקוטר הקרנית גדול יותר, היא גם דקה יותר, דבר שמצביע על כך שהעלייה בקוטר הקרנית היא עקב מתיחתה ולא עקב גדילתה (10). במקרי מחלה דו-צדדית, נמצא שהעין עם המחלה הקשה יותר הייתה בעלת הקרנית הדקה יותר. לאחר ניתוח הייתה קורלציה בין ירידה בלחץ התוך עיני לירידה בעובי הקרנית (11). עקב עובדות אלו יש לשקול את הכללת בדיקת עובי הקרנית במעקב של גלאוקומה מולדת, ושקלול של הלחץ התוך עיני על פי עובי הקרנית.


טיפול תרופתי

מעכבי אנזים קרבוניק-אנהידרז: דווח שתוספת של התרופה במתן פומי נוסף על מתן מעכב האנזים בטיפות, יכולה להוריד את הלחץ ב-10 מ"מ כספית נוספים בילדים מסוימים ותופעה זו לא קיימת במבוגרים. ייתכן שההסבר לכך הוא פעילות גבוהה יותר של קרבוניק-אנהידרז בעיני ילדים לעומת מבוגרים, ולכן האפשרות לתגובה נוספת בהוספת מעכבי האנזים דרך הפה (12).
פרוסטגלנדינים: מתן לטנופרוסט הוריד את הלחץ ב-14.7% בממוצע לעומת הורדה של 35% במבוגרים. תופעות הלוואי של  גדילה ופיגמנטציה של הריסים ופיגמנטציה של הקשתית מדווחים בילדים כמו במבוגרים.
ברימונידין: עובר דרך המחסום דם-מוח ועלול לגרום לדיכוי מערכת העצבים המרכזית. הורדת הלחץ הממוצעת היא 6.7%, הרבה פחות מאשר דווח במבוגרים. דווח על תופעת של ירידה בלחץ דם, האטת דופק, ירידה בתגובה לגירויים ודיכוי נשימה. לכן, יש להימנע ממתן התרופה לילדים מתחת לגיל שנתיים, ולהשתמש בזהירות בילדים מבוגרים יותר.


טיפול ניתוחי

טרבקולוטומיה
בסדרה של 36 עיניים של ילדים שעברו את הניתוחים תוך 3 חודשי החיים הראשונים, דווחה הצלחה של 92%, 82%, 74% לאחר שנה, שנתיים ושלוש שנים בהתאמה (13). אורך העין לפני הניתוח היה גורם מנבא להצלחה.

טרבקולקטומיה
לא נמצא הבדל בהצלחה הניתוחית עם או בלי MMC (41). לעומת זאת, הייתה שכיחות גבוהה יותר של סיבוכים לאחר שימוש
ב-MMC, והועלתה השערה שקיימת חדירות גבוהה יותר של MMC דרך הסקלרה הדקה של עיניים בופטלמיות, שגורמת לסיבוכים מאוחרים. בניסיון להפחית את הסיבוכים בוצעה השוואה בין שני ריכוזים של CMM (0.2 ו-0.4 מ"ג/מ"ל למשך 4 דקות), ובמעקב לאחר שנתיים לא נמצא הבדל בשיעור ההצלחה או בשכיחות הסיבוכים בין שתי הקבוצות. בילדים מתחת לגיל שנה אחוזי הצלחת הניתוח נמוכים יותר מאשר בילדים גדולים יותר (30% לעומת 73%).

ניתוח משולב טרבקולוטומיה-טרבקולקטומיה
עקב העובדה שהניתוח הראשון בגלאוקומה מולדת הוא בעל הפרוגנוזה הטובה ביותר, הוצע שבמקרים קשים עם בצקת קשה בקרנית או במקרים של קוטר קרנית העולה על 14 מ"מ, רצוי לבצע את הניתוח המשולב (15), וכך להימנע מהצורך בטרבקולקטומיה כניתוח שני לאחר כישלון טרבקולוטומיה.

השתלת נקז
הדעה הרווחת היום היא שעדיפה השתלת נקז מוקדמת מאשר מאוחרת. בסדרה שהשוותה 46 עיניים בילדים מתחת לגיל שנתיים שטופלו ע"י נקז, לעומת 24 עיניים שטופלו ע"י טרבקולקטומיה ו-MMC, אחוז ההצלחה לאחר 72 חודשים היה 53%±12% בקבוצת הנקז לעומת 19%±7% בקבוצת הטרבקולקטומיה. בקבוצת הנקז היו יותר סיבוכים שדרשו התערבות ניתוחית. ב-34% מהמקרים נדרש מיקום חדש של הנקז (16).

ניתוחי סינון ללא חדירה ללשכה קדמית - סקלרקטומיה עמוקה
הדיווחים על סקלרקטומיה עמוקה בילדים עם גלאוקומה מולדת מראים תוצאות סותרות: יש מחקרים המדווחים על הצלחה בשיעור דומה לטרבקולקטומיה עם פחות סיבוכים, ולעומת זאת יש מחקרים אחרים המדווחים על סיבוכים בשיעורים גבוהים. בעבודה אחרת שהשוותה ויסקוקנלוסטומיה עם טרבקולוטומיה לאחר שבוע, 6 חודשים ובביקורת האחרונה, נמצאה ירידה זהה בלחץ התוך עיני וכן ירידה בקוטר הקרנית.

הרס גוף העטרה
בתקווה שטיפול ממוקם ועדין יותר יביא לתוצאות טובות יותר עם פחות תופעות לוואי, הרס של גוף העטרה ע"י לייזר מחליף בשנים האחרונות את הטיפולים הישנים ע"י הקפאה. בטיפול המבוצע בעזרת דיוד לייזר דרך הסקלרה דווח על הצלחה של 38% לאחר 6 חודשים. ב-70% היה צורך בטיפול חוזר. חולה אחד סבל מהפרדות רשתית. ב-4 מתוך 22 חולים נצפתה ירידה בראייה. בעבודה אחרת הייתה ירידת לחץ ב-62% מהמקרים לאחר טיפול אחד בלבד שירדה ל-37% לאחר שנה. לאחר טיפול נוסף הייתה ירידת לחץ ניכרת ב-72%. בעיניים אפאקיות נצפתה ירידת לחץ לתקופה ארוכה יותר. ב-5.5% מהעיניים הייתה תגובה דלקתית ניכרת לאחר הטיפול. בד"כ לא היה ניתן להפחית לאחר הניתוח את כמות התרופות נגד לחץ.

ציקלופוטוקואגולציה אנדוסקופית
אחוזי ההצלחה המדווחים דומים לאלו שלאחר טיפול ע"י דיוד לייזר או יאג לייזר דרך הסקלרה, אך ייתכן שיש פחות צורך בטיפולים חוזרים (17). לא נצפתה היפוטוניה באף אחת מ-34 העיניים המטופלות. מכוון שמדובר בניתוח תוך עיני, דווח על יותר מקרי הפרדות רשתית במיוחד בעיניים אפאקיות.


פרוגנוזה

יש הסכמה כללית שהצלחת הטיפול הניתוחי תלויה יותר בחומרת המחלה מאשר בשינויים בטכניקה הניתוחית.
תינוקות עד גיל 3 חודשים ואורך עין של 24 מ"מ או יותר, נמצאו בעלי סיכוי גבוה לכישלון ניתוח הטרבקולוטומיה או טרבקולקטומיה. כנראה שהפרוגנוזה של כל ניתוח תלויה במידת החומרה של הפגם בהתפתחות הזווית (דיסגנזה). סיכויי ההצלחה הטובים ביותר הם לאחר הניתוח הראשון (18).
בילדים שנותחו בתוך החודש הראשון לחיים הושגה הצלחה של 71% שנשמרה במשך 7 שנים (18). חדות הראייה המרבית עם משקפיים בעין הטובה יותר הייתה 6/12 או טובה יותר ב-26% מהחולים. 42% מהחולים השיגו חדות ראייה 6/18-6/60 בעין הטובה יותר. מיופיה הייתה ליקוי התשבורת השכיח ביותר לאחר הניתוח והופיעה בכ-50% מהחולים.
כשנבדקה חדות הראייה בילדים שנותחו בתוך 6 החודשים הראשונים לחיים, 40% השיגו חדות ראייה של 6/18 או טובה יותר בעין הטובה יותר (19). בילדים בדואים שנותחו תוך
3 החודשים הראשונים לחיים, לחץ תוך עיני גבוה ויחס גבוה של קיעור הדיסקה נמצאו גורמים המנבאים כישלון בניתוח
הראשון (20). התוצאה הסופית הייתה טובה יותר באופן משמעותי במקרים ללא סיפור משפחתי של גלאוקומה מולדת. הפרוגנוזה הגרועה יותר בילדים ערבים היא כנראה תוצאה של שכיחות גבוהה יותר של הופעת המחלה בלידה, צורות תורשתיות, מקרים קשים עם קרניות גדולות או עכורות, לחץ תוך עיני התחלתי גבוה ואיחור באבחנה.
עבודה שפורסמה לאחרונה בדקה את ההצלחה הניתוחית ביחס לחומרת המחלה ב-532 ילדים שאובחנו בשנת החיים הראשונה ושעברו גוניוטומיה, טרבקולוטומיה או ניתוח משולב טרבקולוטומיה-טרבקולקטומיה עם MMC (12). העיניים חולקו לשלוש קבוצות: קבוצה בחומרה קלה עם לחץ עד 25 ממ"כ, קוטר קרנית עד 13 מ"מ וקרנית שקופה; קבוצה בחומרה בינונית עם לחץ של 35-25 ממ"כ, קוטר קרנית 14.5-13 מ"מ ושקיפות קרנית בינונית; וקבוצה עם מחלה קשה שבה הלחץ היה מעל 35 ממ"כ, קוטר קרנית מעל 14.5 מ"מ וקרנית עכורה. בקבוצה עם המחלה הקלה נצפתה הצלחה של 100%-81% בכל שיטות הניתוח. בקבוצת המחלה הבינונית נצפתה הצלחה של 80%, 40% ו-13% בהתאמה לגוניוטומיה, טרבקולוטומיה וניתוח משולב טרבקולוטומיה-טרבקולקטומיה עם MMC. בקבוצת המחלה הקשה הייתה הצלחה של 10% בלבד לאחר טרבקולוטומיה
ו-70% לאחר ניתוח משולב. גוניוטומיה לא בוצעה בקבוצה זו עקב הקרנית העכורה. לפי דעת המחברים, תוצאות אלה מרמזות שסיווג קליני של גלאוקומה מולדת חשוב להחלטה הניתוחית. במחלה הקלה יש תוצאות טובות לכל שיטות הניתוח. הניתוח המשולב הביא לתוצאות הטובות ביותר במקרים הבינוניים והקשים. לאחר שימוש ב-MMC נצפו יותר סיבוכים, כגון היפוטוניה, אובדן זגוגית, דלקת של כר הסינון והפרדות רשתית אקסודטיבית.


אופקים חדשים

ניתן להניח שגילויים חדשים בקשר לפתוגנזה ולתהליכים הגנטיים של הגלאוקומה המולדת יוכלו לספק בעתיד אמצעים חדשים לאבחון ולטיפול המחלה. שימוש במודל של עכברים עם גלאוקומה התפתחותית ושינויים במערכת הסינון הדומה לאלו שבילדים גילה שגן הטירוזינז (Tyr) הוא האחראי לשינויים המבניים במערכת הסינון (22). חוסר בגן זה התבטא בדרגת השינויים הדיסגנטיים. אספקה של מוצר הלוואי של הטירוזינז L-DOPA, הפחיתה את השינויים הדיסגנטיים בעכברים אלו. ייתכן שגם באדם הטירוזינז/L-DOPA משתתף בתהליכים הגורמים לגלאוקומה המולדת, עובדה שיכולה להביא לפתיחת ערוצי טיפול חדשים במחלה. ייתכן שבעתיד טיפול ע"י ביטויים גנטיים המכוונים לתאי מערכת הניקוז בעין יוכלו לשפר את הזרימה בחולים עם גלאוקומה מולדת (23).


LeftSide