בכ-40%-30% מחולי אוטם מוחי איסכמי הגורם אינו ידוע, ואינו מיוחס למחלת כלי דם גדולים, לתסחיף ממקור לבבי או למנגנון מחלת כלי דם קטנים (1). אחד הגורמים האטיולוגיים האפשריים הוא נקב במחיצה הבין-עלייתית (Patent Foramen Ovale - PFO). שיעור שכיחות מצב זה באוכלוסייה הכללית הוא בסביבות
25% (3,2), ואף על פי שמחקרים שנעשו בעבר הדגימו קשר בין נוכחות נקב במחיצה הבין-עלייתית לאוטם מוחי איסכמי מסיבה לא ידועה בקרב חולים מתחת לגיל
55 שנה (5,4) לא ברור הקשר בקבוצת גיל מבוגרת יותר.



לאחרונה פורסמה עבודה ב-New England Journal of Medicine ע"י Geibel וחבריו (6) שבדקה במחקר פרוספקטיבי את הקשר בין נוכחות נקב במחיצה הבין-עלייתית לאוטם מוחי איסכמי בקרב חולים מתחת לגיל 55 שנה ומעליו. בעבודה זו נכללו כ-500 חולים לאחר אוטם מוחי איסכמי חד, בטווח גילאים של
84-20 שנים, ונערכה השוואה בין חולים עם אוטם מסיבה לא ידועה לחולים עם אוטם מוחי מסיבה ידועה על פי הקריטריונים של סיווג
TOAST (7). כל החולים עברו בירור שכלל הדמיה מוחית
CT/MRI ראש, דופלקס עורקי הצוואר ודופלר דרך הגולגולת. 45% מהחולים עברו בדיקת הדמיית כלי דם מוחיים. בחולים עם היסטוריה רפואית מחשידה לפרפור פרוזדורים, בוצעה בדיקת הולטר לב. כל החולים עברו בדיקת
אקו-לב דרך הוושט עם הזרקת חומר ניגוד, במנוחה ובזמן ביצוע ולסלווה, לצורך אבחון PFO, מפרצת במחיצה הבין-עלייתית
Atrial Septal Aneurysm - ASA)) והדגמת מעבר חומר ניגוד מימין לשמאל. כמו כן נבדקה האאורטה העולה וקשת האאורטה לנוכחות  רבדים טרשתיים.
מתוך 503 חולים שנכללו במחקר היו 74% מעל גיל 55 (ממוצע 68) שנה. סיבת האוטם הייתה לא ידועה ב-45% (n=227) מכלל החולים, מתוכם 145 חולים היו מעל גיל 55 שנה (39% מקבוצת הגיל המבוגרת), ו-82 חולים היו מתחת לגיל 55 (62% מקבוצת הגיל הצעירה). שכיחות PFO בקרב החולים עם אוטם מוחי מסיבה לא ידועה הייתה גבוהה יותר מאשר בחולים עם אוטם מוחי מסיבה ידועה (34% לעומת 12% בהתאמה). עלייה זו בשכיחות הודגמה הן בקבוצת הגיל הצעירה יותר (43% לעומת 14%, p<0.001) והן בקרב החולים מעל גיל 55 שנה (28% לעומת 12%, p<0.001).
PFO היה שכיח פי 2.9 והשילוב של PFO-ASA היה שכיח פי 3.9 בחולים מעל גיל 55 שנה עם אוטם מוחי מסיבה לא ידועה מאשר בחולים עם אוטם מוחי מסיבה ידועה. כמו כן בחולים עם אוטם מוחי מסיבה לא ידועה מעל גיל 55 שנה עם PFO או PFO-ASA עובי הרבדים הטרשתיים באאורטה היה קטן יותר באופן משמעותי בהשוואה לחולים עם אוטם מוחי איסכמי מסיבה ידועה.
PFO עלול להוות גורם לאוטם מוחי איסכמי במנגנון של תסחיף פרדוקסלי, וגודל הנקב במחיצה
הבין-עלייתית עשוי להוות מרכיב חשוב במידת הסיכון לאוטם מוחי. מחקרים הראו כי הסיכון לאוטם מוחי מסיבה לא ידועה בנוכחות PFO עולה עם העלייה בגודל הנקב בהשוואה לחולים עם אוטם מסיבה ידועה (8). כמו כן, בחולים עם PFO גדול יותר היו ממצאים הדמייתיים התומכים באוטם ממקור תסחיפי (9).
לעתים קרובות קשה להדגים את הקשר הסיבתי הישיר בין נוכחות PFO לאוטם המוחי בחולים מבוגרים בשל תחלואה נלווית ומקורות אפשריים נוספים לתסחיף, כגון: מרבדים טרשתיים בקשת האאורטה. בעבודה זו לחולים בקבוצת הגיל המבוגרת עם אוטם מסיבה לא ידועה ונוכחות PFO היה תהליך טרשתי קל יותר בקשת האאורטה במידה משמעותית, בהשוואה לחולים ללא PFO. היות ושכיחות האירועים התסחיפיים עומדת ביחס ישר לעובי הרבדים הטרשתיים (10) נתון זה תומך בהנחה כי בתת-קבוצה זו של חולים יש ל-PFO קשר סיבתי כמקור לתסחיף מוחי.
עם העלייה בגיל החולים קיימת עלייה בסיכון לאירועים
תרומבו-אמבוליים ממקור ורידי (11). העלייה בשכיחות נובעת בחלקה מתחלואה נלווית המגבירה סיכון ליצירת קריש דם במערכת ורידית, כמו למשל מחלת סרטן, ניתוחים וירידה בניידות השכיחים יותר בגיל המבוגר (12), אולם גם משנית לשפעול תאי אנדותל ולשינויים בתפקוד טסיות הדם האופייניים יותר לגיל
המבוגר (13). בעבודה של LOWE וחבריו נמדדה עלייה בסמנים של שפעול טסיות (t-PA, VWF) וכמו כן במדד לפעילות דלקתית (CRP) ובפעילות מערכת הקרישה והפיברינוליזה (עלייה ברמת D Dimer) ביחס ישר לגיל הנבדקים (14). ממצאים אלו עשויים לתמוך בפתוגנזה של היווצרות יתר של קרישי דם במערכת ורידית ועורקית בגיל המבוגר ולהסביר באופן חלקי את העלייה בסיכון לאירועים תרומבו-אמבוליים ממקור ורידי בגיל המבוגר. נוסף על כך, מחקרים הדגימו כי מצבים תרומבופיליים מסוימים, כמו נשאות ל-,G20210A פולימורפיזם לגן לפרותרומבין ול-Factor 5 Leiden כרוכים בסיכון רב יותר ליצירת קרישי דם במערכת ורידית עם העלייה בגיל. ההסבר האפשרי לכך הוא שמוטציות אלו מגבירות נטייה לקרישתיות יתר באופן מועט יחסית, ולכן גיל מבוגר, המהווה גורם סיכון נילווה מגביר את ההסתמנות הקלינית שלהן. לבסוף, מצבים המודינמים מסוימים המעלים את הלחץ בעליה הימנית, והשכיחים יותר בגיל המבוגר כמו אוטם שריר לב בחדר הימני או אי ספיקת מסתם טריקוספידלי, מגבירים את הסיכון למעבר תסחיף מימין לשמאל דרך PFO.
בחולים עם אוטם מוחי מסיבה לא ידועה ו-PFO קיימת שכיחות גבוהה יותר של DVT בהשוואה לחולים עם אוטם מוחי מסיבה ידועה. עבודה שסקרה את שכיחות DVT בחולים עם אוטם מסיבה לא ידועה ו-PFO הדגימה נוכחות DVT בשני שליש מהחולים, כשני שלישים מהם היו  אתסמיניים מבחינה קלינית (15). היעדר הדגמה של קריש דם בוורידי הרגליים העמוקים אינה שוללת מקור תסחיפי מוורידי האגן.
נכון להיום ההנחיות לטיפול מניעתי בחולים לאחר אוטם מוחי איסכמי או אירוע מוחי חולף עם PFO, אינן חד-משמעיות, וזאת בשל היעדר מידע מספק ממחקרים התערבותיים רנדומליים. עפ"י ההמלצות: טיפול נוגד טסיות מהווה אפשרות טיפולית סבירה למניעת אירוע מוחי חוזר בחולים עם OFP (Class 2a, level B), בחולים עם התוויה קלינית לטיפול נוגד קרישה, כמו למשל נטייה לקרישתיות יתר או DVT, יש מקום לטיפול בקומדין (Class 2a, level C). לגבי אפשרות טיפולית ע"י סגירה מילעורית לא קיימים מספיק נתונים כדי לגבש המלצה, וניתן לשקול זאת בחולים עם אוטם מוחי איסכמי חוזר מסיבה לא ידועה, (Class 2b, level C) (16).
ממצאי העבודה הנוכחית תומכים בכך שתסחיף פרדוקסלי עשויי להיות סיבה לאירוע מוחי גם בחולים מבוגרים בנוכחות PFO. בשל כך יש מקום לשקול העמקת הבירור באמצעות בדיקת TCD עם הזרקת תמיסת מלח משופעלת או בדיקת TEE גם בחולים מבוגרים עם אוטם מוחי מסיבה לא ידועה. יחד עם זאת, יעילות סגירה מילעורית של PFO עדיין אינה ברורה, ונבחנת כעת במחקרים רנדומליים מבוקרים.

                                                                                                                                  References

1. Sacco RL, Mohr JP, et al. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS stroke data bank. Ann Neurol 1989;25:382-390
2. Hagen PT, Edwards WD, et al. Incidence and size of patent foreamen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc 1984;59:17-20
3. Meissner I, Khandheria BK, et al. Prevalence of potential risk factors for stroke assessed by transesophageal echocardiography and carotid ultrasonography: the SPARC study. Stroke Prevention: Assessment of Risk in a Community. Mayo Clin Proc 1999;74:862-869
4. Lechat P, Lascault G, et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med 1988;318:1148-1152
5. Webster MW, Smith HJ, et al. Patent foramen ovale in young stroke patients. Lancet 1988;2:11-12
6. Handke M, Geibel A. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients. N Engl J Med 2007;357:2262-2268
7. Adams HP, Kappelle LJ, et al. Classifications of subtypes of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke 1993;24:35-41
8. Homma S, Mohr JP, et al. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: patent foramen ovale in cryptogenic stroke study.
 Circulation 2002;105:2625-1631
9. Steiner MM, Sacco RL, et al. Patent foramen ovale size and embolic brain imaging findings among patients with ischemic stroke. Stroke 1998;29:944-948
10. Amarenco P, Tzourio C, et al. Atherosclerotic disease of the aortic arch and the risk of ischemic stroke. N Engl J Med1994;331:1474-1749
11. Cushman M, Folsom AR. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: The longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Med 2004;117:19-25
12. Schina MJ, Thiele BL, et al .Influence of age on venous physiologic parameters. J Vasc Surg 1993;18:749-752
13. Vilen L, Kutti J. ADP-induced platelet aggregation as a function of age in healthy humans. Thromb Haemost 1989;61:490-492
14. Rumley A, Lowe DO, et al. Effects of older age on fibrin D-dimer, C- reactive protein, and other hemostatic and inflammatory variables in men aged 60-79 years. J Throm Haemos 2005;4:982-987
15. Stollberger C, Karnik R, et al. The prevalence of deep venous thrombosis in patients with suspected paradoxical embolism. Ann Int Med 1993;119:461-465
16. Sacco RL, Tomsick T, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or TIA. Stroke 2006;37:577-617