|
הקדמה
מאז התיאורים הראשונים בתחילת שנות השבעים Chronic-CIDP Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy)), מוכרת כגורם חשוב לנוירופתיה היקפית. CIDP היא מחלה כלל עולמית פרוגרסיבית או בעלת מהלך של התפרצויות והפוגות, אשר שכיחותה 7-2 חולים ל-100,000 אנשים. מחקרים שונים הראו שמעל 50% מהחולים יפתחו בשלב זה או אחר של מחלתם נכות תפקודית קשה.
קיימות עדויות כי CIPD היא נוירופתיה אימונית:
א. המחלה דומה לנאוריטיס מחקרית אוטואימונית
ב. ניתן למצוא סימני דלקת בפתולוגיה
ג. לעתים ניתן לזהות בסרום החולים נוגדנים נגד גליקופרוטאינים
של המיאלין הפריפרי
ד. המחלה מגיבה לטיפולים אימוניים
עבודות מבוקרות הראו תגובה טובה לסטרואידים, החלפת פלסמה, IVIG. המחקרים המבוקרים שבדקו טיפול ב-IVIG ל-CIDP לא בדקו את השפעתם לטווח ארוך. כמו כן, חלק מהמחקרים כללו קבוצת קטנות של נבדקים. למעשה, אין כיום מספיק נתונים בנוגע להשפעה ארוכת טווח של IVIG ב-CIDP, ולכן ברוב המדינות התרופה אינה רשומה על ידי רשויות הבריאות כטיפול ב-CIDP.
מטרת המחקר
לבדוק יעילות טיפול ב-IVIG ב-CIDP לטווח ארוך, ובדרך זו לנסות לקדם את אישור התרופה על ידי רשויות הבריאות במדינות השונות.
חולים ותכנון המחקר
הבעיה העיקרית במחקר זה נובעת מכך, שברוב המדינות רשויות הבריאות דורשות מחקר כפול-סמיות מבוקר-אינבו כדי לאשר תרופה להתוויה מסוימת. מאחר שקיימות עדויות שטיפול ב-IVIG יעיל נגד CIDP לפחות בטווח הקצר, הרי שקיימת בעיה אתית לכלול חולים בקבוצת האיבו, וביודעין, לא להעניק להם טיפול שעוזר. לפיכך היה צורך למזער את הנזק שעלול היה להיגרם למשתתפים במחקר, וזאת על ידי תכנון אפשרות "הצלה" ברגע שהחולה לא מגיב לטיפול. תכנון המחקר יתואר בהמשך פרק זה.
במחקר השתתפו 33 מרכזים מאירופה, מצפון אמריקה, מדרום אמריקה ומישראל. החולים היו מעל גיל 18 שנים, שאובחנו
כ-CIDP. הוצאו חולים שטופלו בסטרואידים (מעל 10 מ"ג פרדניזון), IVIG או החלפת פלזמה בשלושת החודשים טרם תחילת המחקר; חולים שטופלו בתכשירים על בסיס שמן דגים (כגון: אומגה 3) מאחר שדווח, כי לתכשירים אלה פעילות נוגדת דלקת; חולים שקיבלו טיפולים אימוניים אחרים; חולים עם מחלות אחרות או חבלות של מערכת העצבים; חולים עם גורמים אחרים לנוירופתיה. תכשיר ה-IVIG שבו השתמשו הוא IVIG-C
(Caprylate Chromatography Purified), שהוא פשוט יותר לייצור ומזוקק יותר בהשוואה לתכשירים אחרים. המבחנים שבהם השתמשו להערכה הנוירולוגית של הנבדקים כללו:
INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause And Treatment Score), Grip Strength, MRC Sum Score, ISS Score. כמו כן, בוצעה הערכה אלקטרופיזיולוגית, שהתבססה על ה-CMAP
(Compound Muscle Action Potential) edutilpmA בעצב המוטורי הפגוע ביותר כמדד למעקב.
תכנון המחקר היה מורכב, וכפי שצוין נועד למזער למינימום את הנזק שעלול להיגרם לחולים בקבוצת האינבו. בהפשטה, לאחר תהליך סינון, החולים עברו רנדומיזציה (Randomization) לשתי קבוצות טיפול: קבוצת IVIG וקבוצת אינבו. תקופת הטיפול הראשונית הייתה של 24 שבועות. חולים בשתי הקבוצות שהגיבו לטיפול השלימו תקופה זו. חולים שלא הגיבו עברו Cross Over, דהיינו עברו לטיפול השני. אלה שהגיבו לטיפול השני השלימו התקופה הראשונה של 24 שבועות, ואלה שלא הגיבו גם לטיפול השני הוצאו מהמחקר. מכאן, שלאחר תקופת הטיפול הראשונה, נותרו רק חולים שהגיבו לטיפול כלשהו, ואלה שלא הגיבו הוצאו. בדרך זו סוננו יחסית במהירות חולים שלא הגיבו לטיפול, וזאת במטרה למנוע המשך טיפול שאינו יעיל. בתום התקופה הראשונה, ההליך חזר על עצמו במטרה לבדוק השפעה לטווח ארוך. אותם חולים שסיימו את תקופת הטיפול הראשונה עברו שוב רנדומיזציה, והחלו תקופת טיפול שנייה בת 24 שבועות נוספים. החולים משתי הקבוצות, שהגיבו לטיפול סיימו את המחקר. החולים שחוו התלקחות במחלתם הוצאו מהמחקר.
הטיפול ב-IVIG ניתן במינון מקובל של מנת העמסה של שני גרם לקילוגרם במשך 4-2 ימים, ואחר כך כל שלושה שבועות 1 גרם לקילוגרם במשך 2-1 ימים. קבוצת האינבו קבלה אלבומין משום שאלבומין דומה במראהו ל-IVIG.
תוצאות
במחקר השתתפו 148 חולים. מתוכם הוצאו 31, כך ש-117 עברו רנדומיזציה לשתי קבוצות טיפול: אינבו - 58 חולים, IVIG - 59 חולים. דרגת המחלה הייתה זהה בשתי הקבוצות (לפי מבחני INCAT (Disability Score, Grip Strength, MRC Sum Score, ISS Score.
תקופת הטיפול הראשונה
32 חולים (54%) בקבוצת ה-IVIG הגיבו לטיפול בהשוואה ל-12 (21%) בקבוצת האינבו (p=0.0002). החולים בקבוצת ה-IVIG הראו שיפור משמעותי בכל המבחנים הקליניים בהשוואה לאינבו. ה-CMAP Amplitude בעצב המוטורי הפגוע ביותר הראתה נטייה לשיפור בקבוצת ה-IVIG, אך לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. לא נמצאה קורלציה בין התגובה לטיפול ובין מין החולים, הזמן עד לאבחון המחלה או CMAP Amplitude.
23 חולים בקבוצת ה-IVIG שלא הגיבו לטיפול עברו לטיפול האלטרנטיבי באינבו, ומתוכם הגיבו 5 (22%), 45 חולים מקבוצת האינבו שלא הגיבו לטיפול עברו ל-IVIG, ומתוכם הגיבו 26 (58%) (p=0.005). החולים שעברו מאינבו ל-IVIG השתפרו באופן מובהק בכל המבחנים בהשוואה לחולים שעברו מ-IVIG לאינבו.
תקופת ההארכה (תקופת הטיפול השנייה)
74 חולים עברו רנדומיזציה בשנית - 43 IVIG, 13 אינבו, ונכנסו לתקופת ההארכה. הסיבה העיקרית לנשירה בתקופת ההארכה הייתה התפרצות ה-CIDP: 6 מתוך 43 (14%) נשרו מקבוצת
ה-IVIG עקב התפרצות מחלתם, בהשוואה ל-11 מתוך 31 (35%) בקבוצת האינבו (p=0.011). בתקופת ההארכה קבוצת
ה-IVIG הראתה שיפור קל ברוב המבחנים בהשוואה לאינבו, אם כי, ההבדלים לא הגיעו למובהקות סטטיסטית. טיפול
ב-IVIG בתקופת ההארכה היה קשור באופן מובהק לזמן ארוך יותר עד להתפרצות המחלה (p=0.011). כמו כן, חישוב הסיכון להתפרצות היה 13% בקבוצת ה-IVIG לעומת 45% בקבוצת האינבו.
אחוז החולים שנשרו עקב תופעות לוואי היה קטן: בתקופה הראשונה - 2% בכל קבוצה, ובתקופת ההארכה - 4% בקבוצת ה-IVIG ו-3% באינבו. סה"כ תופעות הלוואי לא היו רבות, ולרוב לא הצדיקו נשירה מהמחקר. תופעות הלוואי הופיעו בשתי קבוצות הטיפול, יותר בקבוצת ה-IVIG וכללו: כאבי ראש, חום, יתר לחץ דם, אסטניה, צמרמורת, כאבי גב, ארתרלגיה, בחילה, סחרחורת ושפעת.
מסקנות
חשיבותו של מחקר זה היא בבדיקת יעילות הטיפול ב-IVIG
ל-CIDP בטווח ארוך יחסית. עד למחקר זה פורסמו רק חמש עבודות מבוקרות כפולות-סמיות, אשר רובן בדקו את הטיפול בטווח הקצר (4-2 שבועות) וכללו יחסית מספר קטן של משתתפים.
בעבודה הנוכחית בדומה לעבודות קודמות נמצא שטיפול
ב-IVIG יעיל ל-CIDP בטווח הקצר, אך נוסף על כך, היא מספקת ראיות חשובות לגבי יעילות טיפול זה לטווח ארוך יותר. בתקופת ההארכה, החולים שטופלו ב-IVIG היו באופן משמעותי חופשיים מהתפרצות מחלתם זמן ארוך יותר בהשוואה לקבוצת האינבו. כמו כן, הסיכוי להתפרצות היה קטן יותר בקבוצת המטופלים. הטיפול הוכח כבטוח, ורוב המטופלים לא פיתחו תופעות לוואי משמעותיות. לנתונים אלה יהיה, ללא ספק, משקל בהחלטת רשויות הבריאות לאשר את התרופה כטיפול ב-CIDP.
העבודה הראתה שבדיקת משרעת ה-CMAP בעצב המוטורי הפגוע ביותר אינה מדד רגיש למעקב אחר שינוי במצב המחלה.
הערות
חשיבותו של מחקר זה היא בהוכחה, כי טיפול ב-IVIG יעיל בהפחתת התלקחויות CIDP בזמן ארוך יחסית. חשוב לציין, כי בהערכת רמת התפקוד לא נמצא הבדל מובהק בין שתי קבוצות הטיפול בטווח הארוך, וזאת בניגוד לתקופה הראשונה, אשר בה קבוצת הטיפול הראתה שיפור משמעותי במבחנים התפקודיים בהשוואה לאינבו. כמו כן, חשוב להדגיש, שאמנם מדובר בתקופה ארוכה יחסית בהשוואה לעבודות קודמות, אך עדיין תקופת המעקב אינה עולה על שנה. עדיין אין נתונים בנוגע ליעילות טיפול זה למשך שנים. נקודה זו חשובה כשמדובר במחלה כרונית כמו CIDP.
IVIG אמנם נמצאו יעילים ב-CIDP, אך עדיין אחוז החולים שאינם מגיבים גבוה. אם ניקח את נתוני תקופת הטיפול הראשונה, הרי שמתוך 56 חולים (3 נשרו בתחילת הטיפול) שטופלו ב-IVIG, 23 לא הגיבו (כ-40%). מעניין לציין, כי כ-20% מהמטופלים באינבו הגיבו לטיפול. בעבודות אחרות אחוז המגיבים לאינבו קרוב
ל-15%. הסיבה ככל הנראה נעוצה במהלך הפלוקטואטיבי של המחלה.
בנוגע לרגישות הבדיקה האלקטרופיזיולוגית. לדעתי, בדיקת משרעת CMAP בעצב המוטורי הפגוע ביותר אינה בהכרח המדד הרגיש ביותר, משום שייתכן שמדובר בעצב שפגיעתו האקסונלית המשנית קשה, ובמידה רבה אינה הפיכה. יש לבחון את התמונה האלקטרופיזיולוגית בכללותה, כולל מדדים ישירים של דמיאלינציה, כגון: מהירות הולכה, Dispersion וחסמי הולכה, כולל בעצבים הפגועים באופן יחסית קל, ואשר עדיין בעלי פוטנציאל שיפור. כמובן, יש לזכור את מגבלות הבדיקה האלקטרופיזיולוגית, בפרט בהערכת החלקים הפרוקסימליים של העצבים, כגון: חסמי הולכה פרוקסימליים, אשר לא יבואו לביטוי בבדיקת ההולכה הרוטינית.
Reference
1. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, et al, on behalf of the ICE study group. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment
of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurology 2008;7:136-144
|